藥物性肝損害診治進(jìn)展

藥物性肝損害(DILI)是指在藥物使用過(guò)程中,由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對(duì)藥物及代謝產(chǎn)物的過(guò)敏反應(yīng)所致的疾病,也稱為藥物性肝炎(以下簡(jiǎn)稱為藥肝)。本期,北京大學(xué)第一醫(yī)院斯崇文教授和于巖巖教授將向讀者呈現(xiàn)“藥肝”的診治進(jìn)展、國(guó)外相關(guān)研究,并通過(guò)1例染發(fā)劑誘發(fā)的嚴(yán)重肝損害病例提醒醫(yī)生,藥物性肝損害——就在我們身邊。

按照受累部位,可將藥肝分為三型:①肝細(xì)胞損傷型,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>2倍正常上限(ULN)或ALT/堿性磷酸酶(AKP)≥5;②膽汁淤積型,AKP>2×ULN或ALT/AKP≤2;③混合型,ALT和AKP均>2×ULN且ALT/AKP介于2~5之間。

根據(jù)發(fā)病機(jī)制可將藥肝分為兩大類:中毒性肝損害和特異質(zhì)性肝損害。前者是藥物或其代謝產(chǎn)物直接損害肝臟,與藥物劑量有關(guān),具有可預(yù)測(cè)性,代表藥物為對(duì)乙酰氨基酚;后者為藥物半抗原與肝細(xì)胞中特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原,抗原經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞加工激活免疫系統(tǒng),導(dǎo)致肝損害,這與藥物劑量無(wú)關(guān),具有不可預(yù)測(cè)性。但是今年拉默特(Lammert)等發(fā)表在《肝臟病學(xué)》(Hepatology)上的一篇文章提示,口服藥物劑量可能與特異質(zhì)性肝損害有關(guān),需要進(jìn)一步證實(shí)。

流行情況和常見(jiàn)原因

歐洲以抗菌藥物為主,亞洲以中草藥為主

藥物性肝損害(簡(jiǎn)稱“藥肝”)的發(fā)病率根據(jù)各個(gè)國(guó)家和地區(qū)情況不盡相同。美國(guó)鮑爾(Bower)等調(diào)查了亞特蘭大地區(qū)藥物導(dǎo)致急性肝衰竭情況,對(duì)乙酰氨基酚所致者占41%,急性肝衰竭發(fā)病率為5.5例/100萬(wàn)人,即在全美國(guó)每年約有1600例。美國(guó)印第安納州某醫(yī)院黃疸患者(總膽紅素超過(guò)3mg/dl)中,藥肝占4%(29/732例)。

阿赫塔爾(Akhtar)等回顧了洛杉磯艾滋病患者黃疸的原因,其中藥物因素占29.4%,主要涉及高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、抗結(jié)核藥、增效磺胺(由磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和甲氧芐氨嘧啶組成)、對(duì)乙酰氨基酚。英國(guó)侯賽尼(Hussaini)等報(bào)告,黃疸患者中藥肝占8.1%(28/347例),其中75%由抗菌藥物導(dǎo)致,最常見(jiàn)的是阿莫西林-克拉維酸和氟氯西林,估計(jì)年發(fā)病率為1.27例/10萬(wàn)人,與西班牙和法國(guó)的報(bào)告類似。在亞洲國(guó)家中,藥肝最常見(jiàn)原因是中草藥,其次是抗微生物藥,包括抗菌藥物、抗真菌藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥等。新加坡學(xué)者對(duì)31例藥肝患者進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),55%病例與中藥有關(guān)。

對(duì)乙酰氨基酚仍然是美國(guó)藥肝的主要原因,大約占一半。飲酒與對(duì)乙酰氨基酚肝毒性關(guān)系密切,一方面酒精使肝臟的易感性增加,酗酒者應(yīng)用常規(guī)劑量對(duì)乙酰氨基酚即可導(dǎo)致急性肝衰竭;另一方面酗酒者更易成為對(duì)乙酰氨基酚的使用者和濫用者。

在與肝毒性有關(guān)的抗菌藥物方面,2007年美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)發(fā)布了有關(guān)泰利霉素肝毒性的警告?？菇Y(jié)核治療中肝毒性發(fā)生率為2%~28%,危險(xiǎn)因素包括老年人、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、慢乙酰化狀態(tài)及女性。還有作者研究了兒童的異煙肼相關(guān)肝衰竭,所有兒科肝移植患者中有0.2%是異煙肼相關(guān)肝衰竭,所有因?yàn)樗幐涡懈我浦不颊咧?14%由異煙肼導(dǎo)致。

其他較常引起藥肝的藥物包括:降血糖藥物、抗腫瘤藥物、抗精神病藥物(報(bào)告最多的是帕羅西汀,最嚴(yán)重的是奈法唑酮)、抗甲亢藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥物等。屬于非處方藥的營(yíng)養(yǎng)添加劑也可能有肝毒性,曾有報(bào)告綠茶提取物可導(dǎo)致急性肝損害。近幾年關(guān)于Herbalife(美國(guó)的一種減肥保健品)肝毒性的報(bào)告為數(shù)不少。還有其他中草藥:卡瓦葉和根提取物、某柴胡和茯苓復(fù)方制劑、真蘆薈、Teucrium polium L(一種石蠶屬植物)等。

降脂藥有肝毒性嗎?

有基礎(chǔ)肝病并非他汀類藥物禁忌

過(guò)去一直認(rèn)為降脂藥物有潛在肝毒性,因此對(duì)于存在肝病基礎(chǔ)的脂代謝異常患者是否應(yīng)用降脂藥,是臨床醫(yī)生關(guān)心的問(wèn)題。尤其在脂代謝異常、脂肪肝患者不斷增多的趨勢(shì)下,這個(gè)問(wèn)題越來(lái)越頻繁地困擾臨床醫(yī)生。

劉易斯(Lewis)于2007年發(fā)表在《肝臟病學(xué)》上的一篇文獻(xiàn)可能會(huì)減少醫(yī)生的用藥顧慮。這是全球第一項(xiàng)關(guān)于他汀類藥物在代償性慢性肝病患者中安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究。受試者中約2/3為非酒精性脂肪性肝病,24%為慢性丙肝。結(jié)果顯示,80mg/d普伐他汀肝臟安全性良好,服藥者ALT水平與對(duì)照組無(wú)顯著差異,甚至在數(shù)值上略低;同時(shí)顯示普伐他汀降脂效果確切,這提示其可能在改善肝功能方面有潛在療效(雖然此研究的目的并不是驗(yàn)證降脂對(duì)肝臟脂肪變和丙肝的益處)。作者認(rèn)為,有基礎(chǔ)肝病并非他汀類藥物的禁忌。

另有作者對(duì)146例男性丙肝抗體陽(yáng)性患者接受他汀治療的資料進(jìn)行了分析,結(jié)果與上述研究類似,服藥者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平顯著下降而ALT水平較基線無(wú)顯著變化。還有一項(xiàng)前瞻性、多中心、開(kāi)放研究證實(shí)了煙酸與他汀類藥物聯(lián)合用于心血管疾病和2型糖尿病患者的安全性,共納入1053例患者,嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為0.6%,沒(méi)有肝毒性報(bào)告。

如何診斷

在排除其他因素后才能做出藥肝診斷

目前存在多種DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)。1978年日本藥物與肝研究會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn),主要用來(lái)診斷過(guò)敏機(jī)制引起的藥肝。達(dá)南(Danan)等于1988年提出了藥物性肝損害歐洲共識(shí)會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn),并于1993年進(jìn)行修訂。1997年馬麗亞(Maria)等在《肝臟病學(xué)》上發(fā)表評(píng)分診斷標(biāo)準(zhǔn)。Danan標(biāo)準(zhǔn)和Maria標(biāo)準(zhǔn)均適用于特異質(zhì)反應(yīng)和直接肝毒性藥肝病例,Danan標(biāo)準(zhǔn)較Maria標(biāo)準(zhǔn)更為量化細(xì)化,但也因此在臨床操作中復(fù)雜而繁瑣。有學(xué)者認(rèn)為Danan診斷標(biāo)準(zhǔn)較Maria評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)更準(zhǔn)確,也有研究結(jié)果表明,二者在診斷藥物性肝病時(shí)無(wú)顯著差異。對(duì)于潛伏期長(zhǎng)的藥物反應(yīng)(如阿莫西林-克拉維酸鉀),患者停止用藥后進(jìn)展成慢性或?qū)е滤劳?有研究者認(rèn)為,在這種情況下,Maria標(biāo)準(zhǔn)的診斷價(jià)值較差。2003年日本瀧川等在Maria標(biāo)準(zhǔn)上進(jìn)行了修改。

需要注意的是,應(yīng)在排除其他因素后才能作出藥肝診斷。有作者報(bào)告,在非戊肝流行區(qū)內(nèi),28例疑似藥肝的病人中6例實(shí)際為急性戊肝。還應(yīng)注意排除其他導(dǎo)致氨基轉(zhuǎn)移酶升高的因素,如舉重、惡性腫瘤等。

要明確藥肝的確切病因同樣不易。不止一篇文獻(xiàn)對(duì)藥肝的病因診斷系統(tǒng)進(jìn)行了新的評(píng)價(jià),其結(jié)果推翻了一些過(guò)去被廣泛接受的觀點(diǎn),如藥肝好發(fā)人群包括老年人、婦女和飲酒者等,因此需要進(jìn)一步研究。

如何治療

停用致病藥物,促進(jìn)體內(nèi)藥物清除,應(yīng)用特效解毒藥

一旦明確DILI診斷應(yīng)立即停用相關(guān)藥物。對(duì)于部分暫時(shí)無(wú)法停用該藥的患者,應(yīng)權(quán)衡利弊,慎重選擇。視藥物進(jìn)入機(jī)體的方式、劑量、時(shí)間及速度,可進(jìn)行催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附、利尿等,必要時(shí)須進(jìn)行血液透析、血液灌流、血漿置換等。

乙酰半胱氨酸是唯一有效的對(duì)乙酰氨基酚中毒解毒藥,應(yīng)盡早給藥。有報(bào)告顯示,服用對(duì)乙酰氨基酚后8小時(shí)內(nèi)接受乙酰半胱氨酸治療者的效果,優(yōu)于8小時(shí)后給藥者。但并不是所有對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量者都需要治療,是否需要治療取決于其血清濃度。英國(guó)規(guī)定,無(wú)危險(xiǎn)因素者服對(duì)乙酰氨基酚后4小時(shí)血清濃度仍大于200mg/L(每4小時(shí)減半)應(yīng)開(kāi)始治療,有危險(xiǎn)因素者治療閾值為100mg/L。但是有作者提議治療閾值應(yīng)該下調(diào),因?yàn)殚撝狄韵抡呷杂邪l(fā)生嚴(yán)重肝功能異常和死亡的報(bào)告?？诜﨨-乙酰半胱氨酸治療對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量的療程過(guò)去為72小時(shí),現(xiàn)有報(bào)告可縮短至48小時(shí)甚至更短。

其他治療還包括常規(guī)護(hù)肝支持治療,必要時(shí)人工肝治療和肝移植。

如何預(yù)防

應(yīng)對(duì)藥肝的發(fā)病機(jī)制、特異質(zhì)與遺傳多態(tài)性的關(guān)系等進(jìn)行更多研究

拒絕不必要的用藥能盡量減少藥肝的發(fā)生。避免一些可控制的危險(xiǎn)因素(如飲酒),改善肝臟基礎(chǔ)狀態(tài)也能減少肝毒性?；仡櫺苑治鼋Y(jié)果提示,成功治療丙肝可能會(huì)減少HIV和丙肝病毒(HCV)混合感染者后續(xù)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒過(guò)程中的肝毒性。

未來(lái)在對(duì)患者的特異質(zhì)詳細(xì)了解的基礎(chǔ)上,如果在用藥前能檢測(cè)患者是否為該藥的特異質(zhì)者,就會(huì)盡可能避免使用該藥,減少特異質(zhì)性藥肝發(fā)生。比如一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn),N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT2)慢乙?；甙l(fā)生抗結(jié)核藥物肝毒性的幾率高于快乙酰化者,因此治療前檢測(cè)患者NAT2基因型可能有助于預(yù)測(cè)藥物的肝毒性。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,遺傳性或者獲得性線粒體異?？赡軐?dǎo)致老鼠對(duì)曲格列酮的肝毒性易感,如果人體有類似現(xiàn)象,那么檢測(cè)線粒體情況可能有預(yù)測(cè)意義。

今后需要對(duì)藥肝的發(fā)病機(jī)制、特異質(zhì)與遺傳多態(tài)性的關(guān)系等進(jìn)行更多研究,以便于更好地治療和預(yù)防、預(yù)測(cè)藥肝。更好地貫徹執(zhí)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告制度,建立監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)和數(shù)據(jù)庫(kù),使之與一線醫(yī)生共享。希望我國(guó)學(xué)者將藥肝相關(guān)文章發(fā)表在國(guó)際期刊、會(huì)議上,擴(kuò)大亞洲人群數(shù)據(jù)的代表性。

不能依靠單一指標(biāo)來(lái)診斷藥物性肝損害,首先必須通過(guò)血清學(xué)試驗(yàn)、影像學(xué)資料及患者病史,排除其他引起肝損害的因素。

MRCP:磁共振胰膽管造影;ERCP:內(nèi)鏡逆行胰膽管造影;AST:天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;ALT:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;TIBC:總鐵結(jié)合量;A1AT:α抗糜蛋白酶[源自《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(N Engl J Med2006,354:731)]