降脂治療:指南與現(xiàn)實(shí)到底有多遠(yuǎn)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)告,每年全球因冠心病和卒中死亡的人數(shù)為1750萬例,在每3例死亡的人中就有1例死于心血管疾病,居死因首位。在我國,冠心病和卒中同樣是重要的致死和致殘?jiān)?1998年的統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示有260萬人死于心腦血管疾病,平均每13秒就有1人。因此控制冠心病的蔓延已成為維護(hù)國人健康的重中之重。

血清膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高是冠心病最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。從20世紀(jì)60年代開始,在全球進(jìn)行的多項(xiàng)降低膽固醇、防治冠心病的研究表明,血漿膽固醇每降低1%,冠心病事件發(fā)生危險(xiǎn)將降低2%。

一直以來我國降脂治療都是遵循國外指南進(jìn)行,隨著我國人群流行病學(xué)數(shù)據(jù)的積累和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷更新,2007年適合我國國情的《中國成人血脂異常防治指南》(下簡稱《指南》)正式出臺(tái)。然而,我國臨床血脂的控制狀況離指南的要求還相差很遠(yuǎn),血脂異常的知曉率、治療率和達(dá)標(biāo)率很低,醫(yī)務(wù)人員對(duì)調(diào)脂治療的了解程度也有待提高。因此,加大推廣《指南》的力度,學(xué)習(xí)、領(lǐng)會(huì)、宣傳、貫徹《指南》非常必要。

一、2007血脂指南關(guān)于血脂達(dá)標(biāo)的要點(diǎn)介紹

動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)病的基本過程為,血漿中LDL-C進(jìn)入血管內(nèi)皮下層,在血管壁內(nèi)滯留并被修飾,被巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞,最后不斷堆積發(fā)展為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。實(shí)驗(yàn)室研究、流行病學(xué)調(diào)查和大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果均支持LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)和持續(xù)進(jìn)展的基本要素,降低LDL-C可降低心血管事件和心血管死亡。因此我國指南明確指出,降脂治療的首要目標(biāo)是降低LDL-C水平。

新指南的基礎(chǔ)是根據(jù)心血管病的綜合危險(xiǎn)決定開始血脂干預(yù)的切點(diǎn)和干預(yù)的強(qiáng)度。不同危險(xiǎn)人群開始藥物治療的LDL-C水平以及需達(dá)到的目標(biāo)值有很大的不同(表1)。高危人群規(guī)定LDL-C應(yīng)<2.6mmol/L,與ATPⅢ相同。但對(duì)于極高危人群,治療目標(biāo)值定為LDL-C<2.07mmol/L,與歐洲心血管疾病預(yù)防指南規(guī)定糖尿病合并缺血性心血管疾病者LDL-C應(yīng)降至2.0mmol/L以下的目標(biāo)相同,高于ATPⅢ提出的可選擇標(biāo)準(zhǔn)1.8mmol/L。

二、血脂達(dá)標(biāo)與冠脈事件減少之間的必然聯(lián)系

20世紀(jì)后期在冠心病防治史上具有里程碑意義的5項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)(4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和APS/TexCAPS研究)證明,使用他汀類藥物大幅度降低LDL-C,可使冠心病死亡率、心血管事件發(fā)生率和致殘率明顯下降,即血清LDL-C水平與冠心病危險(xiǎn)之間呈對(duì)數(shù)線性關(guān)系。

在此基礎(chǔ)上,近幾年相繼完成的穩(wěn)定性心絞痛強(qiáng)化降脂研究(TNT、IDEAL、AVERT研究)將LDL-C降至100mg/dl、極高?；颊邚?qiáng)化降脂研究(MIRACAL、PROVE-IT、A to Z 研究Z階段)將LDL-C降至80mg/dl左右甚至更低,可進(jìn)一步降低高危或極高危冠心病患者心血管事件發(fā)生率,降低所有原因病死率26%,降低心血管病死率26%。由此提出了強(qiáng)化降脂治療概念。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展和消退是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過程,多種因素可以促進(jìn)或控制、逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。近年來研究顯示,應(yīng)用他汀類藥物將血漿LDL-C控制到1.9mmol/L以下時(shí),動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展即可停止。定量冠脈造影臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示,將血漿LDL-C水平降低44%,可以阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。斑塊影像學(xué)研究(REGRESS、REVERSAL、ASTEROID、METOR研究等)用事實(shí)回答了在他汀類藥物積極降低LDL-C的基礎(chǔ)上,強(qiáng)化降脂治療對(duì)粥樣斑塊具有延緩、阻止或逆轉(zhuǎn)作用。

基于循證醫(yī)學(xué)針對(duì)不同危險(xiǎn)人群確定血脂目標(biāo)值,是我國指南制定和冠心病臨床實(shí)踐中遵循的基本原則。降脂達(dá)標(biāo)即意味著更好地降低心血管病事件和心血管病死亡發(fā)生率及總死亡率。臨床醫(yī)生不僅需要理解目標(biāo)值,更重要的是理解治療達(dá)標(biāo)對(duì)減少臨床事件有十分重要的意義。

三、指南與現(xiàn)實(shí)的差距

雖然大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和各國指南均強(qiáng)調(diào)降脂達(dá)標(biāo)可使臨床最大獲益。但流行病學(xué)調(diào)查顯示,無論歐美國家還是我國,指南與臨床實(shí)踐仍有很大差距。

2006年第二次中國臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究表明,依照2007年《中國成人血脂異常防治指南》推薦的LDL-C目標(biāo)值,血脂控制總達(dá)標(biāo)率為50%,隨著危險(xiǎn)分層增加,達(dá)標(biāo)率下降,低危、中危、高危和極高危組達(dá)標(biāo)率分別為91%、77%、49%和38%。已服用他汀類藥物的患者,總達(dá)標(biāo)率僅為36%,其中低危、中危、中高危、高危和極高危組達(dá)標(biāo)率分別為86%、70%、66%、39%和23%,高危和極高危組患者達(dá)標(biāo)率反而最低。上述調(diào)查結(jié)果提示,降脂治療任重道遠(yuǎn)。

對(duì)我國10余個(gè)城市三級(jí)醫(yī)院的1000余位醫(yī)師(50%為心內(nèi)科醫(yī)師)進(jìn)行調(diào)查顯示,仍有36%的醫(yī)師不了解降脂治療的首要目標(biāo),35.6%對(duì)血脂檢測(cè)對(duì)象不清楚,25.4%依據(jù)化驗(yàn)單參考值診斷血脂異常,9.3%使用中藥降脂,約40%不知道血脂復(fù)查時(shí)間,27%不了解安全監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

降脂治療現(xiàn)狀與達(dá)標(biāo)值的差距,可能與患者、醫(yī)師或醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥物和社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件等多因素有關(guān),主要包括患者依從性差、醫(yī)師對(duì)降脂益處認(rèn)識(shí)不足、患者經(jīng)濟(jì)條件、藥物效價(jià)比等。加強(qiáng)醫(yī)務(wù)工作者對(duì)那些依從性較差患者的教育可能是較好的方法。醫(yī)師的再教育對(duì)規(guī)范降脂治療、提高達(dá)標(biāo)率和患者依從性有重要影響。

四、客觀評(píng)價(jià)指南與臨床實(shí)踐的關(guān)系

應(yīng)指出,臨床實(shí)踐中應(yīng)用大規(guī)模試驗(yàn)的結(jié)果時(shí),應(yīng)考慮效果與安全性之間的平衡,及患者的經(jīng)濟(jì)情況和依從性。

要將LDL-C大幅度降低,達(dá)到指南規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn),需要應(yīng)用較大劑量的藥物。隨著降脂藥物劑量增大,藥物不良反應(yīng)或毒副作用也會(huì)增加。目前每種降脂藥物應(yīng)用到何種劑量可發(fā)揮最大降脂療效,同時(shí)又不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)還不清楚。他汀類藥物常規(guī)劑量引起的肝酶升高幾率僅為0.5%~2%,肌病發(fā)生率僅為0.1%~0.2%,橫紋肌溶解癥僅為<1/百萬處方。藥物降脂作用與劑量的增加并不成正比,他汀類藥物劑量每增加1倍其降脂療效僅增加6%,但藥物不良反應(yīng)卻呈劑量依賴性增加。

因此,在強(qiáng)調(diào)降脂治療的同時(shí),不應(yīng)盲目以增加藥物劑量為主要手段,應(yīng)根據(jù)指南推薦,在治療前根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素、并發(fā)癥和臨床情況進(jìn)行危險(xiǎn)分層,對(duì)于高危和極高?；颊卟扇》e極治療,而對(duì)于中、低?；颊?達(dá)到指南推薦的相應(yīng)LDL-C治療目標(biāo)值即可。盡管他汀類藥物單獨(dú)應(yīng)用非常安全,但對(duì)于高危人群,同時(shí)接受多種藥物聯(lián)合治療,藥物相互作用在很大程度上增加了他汀類藥物不良反應(yīng)發(fā)生的可能。因此,臨床醫(yī)生不僅要堅(jiān)持強(qiáng)化降脂治療策略,同時(shí)要密切監(jiān)測(cè)降脂治療的安全性。

五、藥物的聯(lián)合應(yīng)用

對(duì)于血脂異常升高的高危和極高?；颊?單用他汀類藥物很難將LDL-C降至指南推薦的目標(biāo)水平。為了提高血脂達(dá)標(biāo)率,同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率,降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用是一種合理途徑。他汀類與貝特類合用有很好的降脂作用,但副作用增加,肌溶解危險(xiǎn)增加,應(yīng)用尚須謹(jǐn)慎。

動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí),腸道膽固醇高吸收者伴隨有肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成酶活性下調(diào),他汀對(duì)這類個(gè)體LDL-C降低的作用較一般人群差。膽固醇吸收抑制劑依折麥布口服吸收后可有效抑制膽固醇吸收,同時(shí)促進(jìn)肝臟LDL受體合成,加速LDL代謝。薈萃分析顯示,依折麥布與他汀類合用,比單用他汀類藥物可使LDL-C進(jìn)一步降低18%~24%,甘油三酯(TG)進(jìn)一步降低10%,HDL-C進(jìn)一步升高5%。無論單用或與他汀類聯(lián)用均有很好的安全性和耐受性。

雖然2007年公布的ENHANCE研究中依折麥布與他汀類藥物的合用沒有獲得預(yù)想的臨床獲益證據(jù),但是該臨床試驗(yàn)證實(shí)了兩藥合用降低LDL-C的作用更強(qiáng),也證實(shí)了該藥物的有效性和安全性。研究者認(rèn)為,入選患者不當(dāng)和選擇事件終點(diǎn)不當(dāng)可能是該試驗(yàn)結(jié)果陰性的原因之一。所以今后應(yīng)進(jìn)一步探討兩藥合用降低LDL-C后,是否可使患者獲益。

表1血脂異?；颊哒{(diào)脂治療的總膽固醇(TC)和LDL-C治療目標(biāo)值

危險(xiǎn)等級(jí) 治療目標(biāo)值(mmol/L)

低危(10年危險(xiǎn)性<5%)TC<6.22LDL-C<4.14

中危(10年危險(xiǎn)性5%~10%)TC<5.18LDL-C<3.37

高危(冠心病或冠心病等危癥,或10年危險(xiǎn)性10%~15%)TC<4.14LDL-C<2.59

極高危(急性冠脈綜合征或缺血性心血管病合并糖尿病)TC<3.11LDL-C<2.07