頭孢類(lèi)抗菌藥物皮試處境尷尬專(zhuān)家呼吁盡快出臺(tái)相關(guān)規(guī)定對(duì)如何皮試予以明確

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物由于具有抗菌活性強(qiáng)、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)在臨床抗感染治療中發(fā)揮著主力軍的作用。對(duì)于其中的青霉素類(lèi)藥物，使用前需進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)（皮試）許多國(guó)家均有明文規(guī)定。然而，對(duì)于頭孢類(lèi)抗菌藥物的皮試問(wèn)題卻一直存在爭(zhēng)論。不但各個(gè)國(guó)家的規(guī)定有所差異，我國(guó)國(guó)內(nèi)各醫(yī)院甚至各醫(yī)院不同病房的執(zhí)行也不一致。

頭孢類(lèi)抗菌藥物是否需做皮試、用什么做皮試、皮試液如何配制、皮試結(jié)果如何判斷等問(wèn)題仍亟待解決。日前，在由北京藥學(xué)會(huì)抗生素專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主辦，北京中青年藥師沙龍協(xié)辦的“頭孢類(lèi)抗菌藥物皮膚過(guò)敏試驗(yàn)高端論壇”上，國(guó)內(nèi)專(zhuān)家及醫(yī)院藥師、醫(yī)師對(duì)這一熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行了深入研討，并達(dá)成初步共識(shí)。

認(rèn)清致敏原因

30多年來(lái)一直進(jìn)行β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏機(jī)制研究的中國(guó)藥品生物制品檢定所金少鴻教授強(qiáng)調(diào)，雖然β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物是目前臨床上最常用的高效低毒抗感染藥物，但是其引發(fā)的過(guò)敏性休克反應(yīng)嚴(yán)重地威脅著廣大患者的生命安全。它的主要不良反應(yīng)是速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。其發(fā)生機(jī)制是一種抗原抗體反應(yīng)。該藥物引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的主要抗原決定簇是側(cè)鏈上的噻唑基，孤立的1個(gè)分子的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物本身只是半抗原，并不會(huì)引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，只有當(dāng)它們與蛋白、多肽、多糖等大分子共價(jià)結(jié)合成全抗原，或本身聚合成多價(jià)半抗原后才能引起過(guò)敏反應(yīng)。而制劑中存在的高分子聚合物雜質(zhì)是引發(fā)各型不良反應(yīng)，特別是速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的真正過(guò)敏原。過(guò)敏反應(yīng)其實(shí)與產(chǎn)品的質(zhì)量是有一定關(guān)聯(lián)的。

金少鴻教授還談到，他們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，不同側(cè)鏈的青霉素因有共同的抗原決定簇——青霉噻唑基，因此它們之間能發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)；而不同側(cè)鏈的頭孢類(lèi)抗菌藥物因無(wú)固定的抗原決定簇，所以它們之間不會(huì)發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)，只有當(dāng)他們7位側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)相同或相似時(shí)才會(huì)發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)。

了解相關(guān)現(xiàn)狀

對(duì)于頭孢類(lèi)抗菌藥物是否需要做皮試以及如何進(jìn)行，國(guó)內(nèi)外的規(guī)定五花八門(mén)。空軍總醫(yī)院藥學(xué)部的李忠東博士在會(huì)上介紹了他了解到的國(guó)外相關(guān)情況。他介紹，西班牙、德國(guó)、法國(guó)、意大利等歐洲國(guó)家的學(xué)者對(duì)做皮試持肯定態(tài)度，他們認(rèn)為皮試對(duì)于確定過(guò)敏體質(zhì)是有利的；而美國(guó)學(xué)者則認(rèn)為，皮試對(duì)患者幫助有限，如果對(duì)青霉素過(guò)敏，可以用第二代或第三代頭孢類(lèi)抗菌藥物替代治療。而對(duì)于皮試液的濃度，國(guó)外的規(guī)定也不盡相同，有的為2毫克/毫升，有的為3毫克/毫升，用量為0.05毫升。

那么，國(guó)內(nèi)的情況又如何呢？日前，受北京藥學(xué)會(huì)抗生素專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委托，北京中青年藥師沙龍對(duì)各醫(yī)院關(guān)于“頭孢類(lèi)及其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物臨床使用中的皮膚過(guò)敏試驗(yàn)相關(guān)問(wèn)題”進(jìn)行了調(diào)查。北京天壇醫(yī)院藥劑科主任趙志剛教授在本次會(huì)上公布的調(diào)查結(jié)果表明，目前我國(guó)很多醫(yī)院對(duì)于頭孢類(lèi)及其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物皮試執(zhí)行情況分歧較大，因無(wú)統(tǒng)一可遵循的規(guī)范，各家醫(yī)院的管理不盡相同：有些醫(yī)院雖有管理規(guī)定但臨床各病區(qū)執(zhí)行情況也有差異：有的醫(yī)院對(duì)全部頭孢類(lèi)抗菌藥物均要求進(jìn)行皮試；有的醫(yī)院只是針對(duì)部分品種開(kāi)展皮試，或僅簡(jiǎn)單規(guī)定氨曲南、亞胺培南、美洛培南等抗菌藥物無(wú)需做皮試。同時(shí)，各家醫(yī)院上報(bào)的頭孢類(lèi)抗菌藥物皮試陽(yáng)性率差異較大，有的醫(yī)院為20%~30%，甚至高達(dá)50%；有的醫(yī)院則為0.1%～1%。這一方面說(shuō)明部分醫(yī)護(hù)人員對(duì)皮試陽(yáng)性的判斷不是很明確；另一方面說(shuō)明有些品種假陽(yáng)性率比較高，提醒臨床對(duì)皮試陽(yáng)性判斷要統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

引發(fā)熱烈討論

會(huì)上，贊同頭孢類(lèi)抗菌藥物皮試的代表認(rèn)為，雖然國(guó)家沒(méi)有強(qiáng)制規(guī)定頭孢類(lèi)抗菌藥物必須做皮試，故醫(yī)院不做皮試亦不算違規(guī)，但做皮試還是有一定的好處：一是從保證患者用藥安全的角度考慮，可以減少臨床過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率。第二，在當(dāng)前醫(yī)患關(guān)系緊張、醫(yī)療糾紛問(wèn)題突出的情勢(shì)下，進(jìn)行皮試也是醫(yī)生自我保護(hù)的一個(gè)手段。

海軍總醫(yī)院的孫忠實(shí)教授則是持鮮明反對(duì)意見(jiàn)的一員。他明確表示，臨床應(yīng)用頭孢類(lèi)抗菌藥物不需進(jìn)行皮試。其理由是：頭孢類(lèi)抗菌藥物類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率和死亡率較低；過(guò)敏反應(yīng)的半抗原——主要決定簇與次要決定簇不明確；即使皮試準(zhǔn)確率也不到30%；皮試液濃度與皮試方法未定型；中華人民共和國(guó)藥典委員會(huì)編寫(xiě)的2005版《臨床用藥須知》與2004年衛(wèi)生部等頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》也均未要求做。他強(qiáng)調(diào)，只要其過(guò)敏反應(yīng)不是由IgE抗體介導(dǎo)的，就可以考慮使用頭孢類(lèi)抗菌藥物。千萬(wàn)不要因噎廢食，使假陽(yáng)性患者失去了治療機(jī)會(huì)！

達(dá)成一定共識(shí)

雖然包括北京世紀(jì)壇醫(yī)院的袁鎖中教授等在內(nèi)的很多專(zhuān)家都認(rèn)為：在目前科學(xué)證據(jù)不足的情況下，對(duì)頭孢類(lèi)抗菌藥物是否需要進(jìn)行皮試還很難下結(jié)論，但通過(guò)這次討論還是就某些問(wèn)題達(dá)成了一定的共識(shí)。

青霉素類(lèi)抗菌藥物使用前必須進(jìn)行皮試。由于引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的主要抗原決定簇和次要抗原決定簇不明確、皮試符合率較低、皮試液濃度和方法未統(tǒng)一等原因，對(duì)頭孢類(lèi)抗菌藥物使用前是否需進(jìn)行皮試世界上尚存在爭(zhēng)議，目前美國(guó)和大部分歐洲國(guó)家不進(jìn)行皮試，而日本和北歐的一些國(guó)家仍規(guī)定進(jìn)行。

頭孢類(lèi)抗菌藥物是否需做皮試，在我國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)和參考書(shū)中現(xiàn)有多種描述。

本次論壇達(dá)成的共識(shí)是：如藥品說(shuō)明書(shū)中明文規(guī)定使用前需做的，則必須進(jìn)行。如藥品說(shuō)明書(shū)上未明確規(guī)定，則需臨床根據(jù)患者是否為過(guò)敏體質(zhì)、既往藥物過(guò)敏史、患者的患病嚴(yán)重程度等綜合考慮是否進(jìn)行皮試。

如果進(jìn)行頭孢類(lèi)抗菌藥物的皮試，必須使用原藥配制皮試液，不能用青霉素皮試液代替，也不能用某一種頭孢菌素配制成皮試液做所有頭孢類(lèi)抗菌藥物的皮試。國(guó)內(nèi)目前推薦的濃度為300-500微克/毫升，注射量為0.1毫升。

如果患者對(duì)青霉素類(lèi)嚴(yán)重過(guò)敏，應(yīng)禁用頭孢類(lèi)抗菌藥物；如果患者對(duì)青霉素類(lèi)一般過(guò)敏，可根據(jù)病情慎重地選用頭孢類(lèi)抗菌藥物?，F(xiàn)有的研究表明，青霉素孢的交叉過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率明顯高于二代、三代和四代頭孢，因此宜選用二、三、四代頭孢，特別三、四代頭孢更為安全。

臨床使用頭孢類(lèi)抗菌藥物必須仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的藥物過(guò)敏史，不管是否進(jìn)行皮試或皮試結(jié)果為陰性，在首次使用后0.5～1小時(shí)內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀察，一旦出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)征兆，應(yīng)迅速處理。

頭孢類(lèi)抗菌藥物的產(chǎn)品質(zhì)量與臨床上發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)有相關(guān)性。現(xiàn)已從頭孢噻肟等頭孢類(lèi)抗菌藥物中收集到了能引發(fā)動(dòng)物過(guò)敏反應(yīng)的基本無(wú)抗菌活性的高聚物，說(shuō)明控制產(chǎn)品中高聚物的含量是質(zhì)量控制的關(guān)鍵之一。

提出積極建議

與會(huì)專(zhuān)家、學(xué)者根據(jù)在初步達(dá)成共識(shí)的基礎(chǔ)上也提出一些希望和建議，呼吁國(guó)家相關(guān)部門(mén)考慮后盡快落實(shí)，以保障我國(guó)廣大患者的醫(yī)療安全。

建議一，鑒于頭孢類(lèi)抗菌藥物中相關(guān)雜質(zhì)與過(guò)敏反應(yīng)有高度相關(guān)性，國(guó)家應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)工作的研究，提高產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以減少過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。

建議二，國(guó)家應(yīng)規(guī)范頭孢類(lèi)抗菌藥物的說(shuō)明書(shū)，現(xiàn)有的說(shuō)明書(shū)上標(biāo)明為“以進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)為宜”等術(shù)語(yǔ)使臨床難以理解和把握，也容易造成不必要的糾紛；同時(shí)，同一通用名的頭孢類(lèi)抗菌藥物，有的藥品說(shuō)明書(shū)中描述有“以進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)為宜”，有的則沒(méi)有，也給臨床造成混亂。

此外，調(diào)查報(bào)告表明，目前我國(guó)的大多數(shù)醫(yī)院在使用頭孢類(lèi)抗菌藥物時(shí)做皮試，但使用的皮試液種類(lèi)、濃度、用量、配制和貯存方法等都存在差異，皮試的陽(yáng)性率差異很大，極需要規(guī)范和培訓(xùn)，以減少不必要的浪費(fèi)和錯(cuò)失最佳治療方案和時(shí)機(jī)。

由于我國(guó)是抗菌藥物使用大國(guó)，有豐富的研究樣本，專(zhuān)家建議由國(guó)家組織進(jìn)行大樣本研究，以評(píng)價(jià)頭孢類(lèi)抗菌藥物皮試的利弊與得失，從而最終出臺(tái)規(guī)定予以明確。