病因治療、阻斷肝星狀細(xì)胞激活、促進(jìn)纖維蛋白降解——抗肝纖維化治療三大策略

近年來，由于對肝纖維化的研究不斷深入，已經(jīng)認(rèn)識到肝纖維化是一個(gè)可恢復(fù)的過程。雖然目前的抗纖維化治療還不能使纖維化肝臟完全恢復(fù)正常，但是靜止的輕度肝纖維化并不影響患者的壽命?？估w維化治療后可以改善預(yù)后，但是，在疾病進(jìn)展過程中，何時(shí)進(jìn)行抗纖維化治療最恰當(dāng)尚無定論，目前已有較多的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究對此進(jìn)行了探討。根據(jù)其發(fā)病機(jī)制，抗肝纖維化治療大致可以分為三個(gè)范疇：首先，去除肝損害的病因是重要的治療步驟之一，如乙型及丙型肝炎的抗病毒治療等；其次為阻斷肝臟星狀細(xì)胞激活，并促進(jìn)其凋亡；再次為促進(jìn)纖維蛋白降解。

病因治療：防治病毒性肝炎是控制和預(yù)防肝硬化的重要手段。應(yīng)用核苷類抗乙肝病毒藥物治療慢性乙型肝炎可以迅速降低病毒載量，減輕肝組織纖維化程度。對失代償期肝硬化患者應(yīng)用這類藥物治療后，可以使病情長期穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，甚至可以不必進(jìn)行肝移植；聯(lián)合應(yīng)用干擾素及利巴韋林治療丙型肝炎獲得病毒學(xué)緩解常伴肝纖維化程度減輕，長期應(yīng)用干擾素治療后，肝硬化患者甚至可發(fā)生肝纖維化的緩解；對有門靜脈高壓的患者，聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療可使門靜脈壓力明顯降低。所以有人認(rèn)為干擾素除有抗病毒作用外，還有直接抗肝纖維化作用，抑制肝臟星狀細(xì)胞的活化及增殖：腎素血管緊張素系統(tǒng)（ROS）不僅可以增加血管張力，可引起高血壓病，而且可以激活肝臟星狀細(xì)胞，促進(jìn)纖維化。一項(xiàng)應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑洛沙坦治療酒精性肝硬化7例，其中4例肝纖維化減輕，對丙型肝炎肝纖維化治療也獲得類似效果。由于本藥為治療高血壓藥物，不良反應(yīng)較小，可能前景較好。

一些抗氧化劑可以抑制肝臟星狀細(xì)胞活化，如維生素E在實(shí)驗(yàn)室證明對四氯化碳所致肝損害有療效，但在臨床用于患者治療時(shí)未能證明效果。

改變一些細(xì)胞因子的活性對治療肝纖維化有重要意義，如轉(zhuǎn)化生長因子可激活肝臟星狀細(xì)胞，促進(jìn)合成肝臟細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，所以目前應(yīng)用改變其受體性質(zhì)，或用可溶性受體阻止其和肝臟星狀細(xì)胞結(jié)合，可防止實(shí)驗(yàn)性肝硬化。但轉(zhuǎn)化生長因子具有抗癌作用，長期阻斷可能有不良反應(yīng)。

己酮可可堿磷酸酯酶抑制劑為治療微循環(huán)障礙的藥物，也可抑制肝臟星狀細(xì)胞增生，它還有抗氧化作用，但是否有抗肝纖維化作用有待進(jìn)一步研究。鹽酸阿米洛利是一種Na+/H+離子泵抑制劑，可防止心臟纖維化，最近證明對實(shí)驗(yàn)性肝纖維化有效。雷帕霉素為一種免疫抑制劑，可以抑制肝臟星狀細(xì)胞，在動物實(shí)驗(yàn)性肝纖維化用小劑量雷帕霉素可以呈現(xiàn)顯著抗纖維化作用，值得進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

促進(jìn)纖維蛋白降解：轉(zhuǎn)化生長因子拮抗劑可下調(diào)膠原纖維和分泌組織金屬蛋白酶抑制物（TIMP）活性而增強(qiáng)組織膠原酶活性，可以降解基質(zhì)蛋白質(zhì)。應(yīng)用TIMP-1抗體治療大鼠四氯化碳實(shí)驗(yàn)性肝硬化，發(fā)現(xiàn)可減少纖維沉積，促使肌纖維母細(xì)胞凋亡，如能應(yīng)用siRNA抑制TIMPs活性，可能會有一定前景，但迄今鮮見類似報(bào)道。有人應(yīng)用腺病毒載體進(jìn)行動物基因治療也可見纖維組織吸收，但應(yīng)用腺病毒載體的安全性不理想，進(jìn)行臨床試驗(yàn)還有一定困難。

由于肝纖維化形成是多種因素綜合的結(jié)果，抗纖維化治療宜應(yīng)用綜合治療，對乙型及丙型病毒性肝炎的抗病毒治療為首選，乙型肝炎不論代償或失代償性肝硬化，應(yīng)用核酸類似物治療均有較好效果。對于抗纖維化治療的應(yīng)用，目前認(rèn)為也可以考慮應(yīng)用抑制活化肝臟星狀細(xì)胞活性的藥物和促進(jìn)纖維蛋白降解的藥物合用，但必須認(rèn)真做好設(shè)計(jì)。