新氟喹諾酮類藥物：不良反應(yīng)面廣應(yīng)用務(wù)必謹(jǐn)慎

到目前為止，氟喹諾酮類藥物已發(fā)展到第四代，被稱為新氟喹諾酮類藥物。近年，新氟喹諾酮類藥廣泛應(yīng)用于臨床，但是，隨著臨床應(yīng)用范圍擴(kuò)大，這類氟喹諾酮類藥物不良反應(yīng)相繼出現(xiàn)。有的品種甚至因其可能的嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止使用或者限制使用，應(yīng)引起人們對(duì)此類藥物的警覺(jué)。

涉及多器官和組織

在臨床應(yīng)用中，研究人員發(fā)現(xiàn)，新氟喹諾酮類藥物的藥品不良反應(yīng)可在人體的多個(gè)系統(tǒng)、器官和組織中表現(xiàn)出來(lái)。

皮膚

據(jù)統(tǒng)計(jì)，氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)最為常見(jiàn)，占報(bào)告數(shù)的25.85%，過(guò)敏反應(yīng)中又以皮疹和蕁麻疹居多，占過(guò)敏反應(yīng)報(bào)告總數(shù)的19.42%。

光毒性是人們對(duì)氟喹諾酮類藥物最為關(guān)注的不良反應(yīng)之一。輕度光毒性主要表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)紅斑、水腫、脫屑及色素過(guò)度沉著，嚴(yán)重的病人可出現(xiàn)疼痛性大皰。停藥后，大部分患者在幾周內(nèi)癥狀消失，恢復(fù)正常。

新氟喹諾酮類藥物引起的皮膚的不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性，與病人年齡無(wú)關(guān)，主要是因其母核的8位氟原子取代而引起的，如氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星的結(jié)構(gòu)中8位均由氟取代，所以通常有很高的光毒性。

消化系統(tǒng)

氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致的消化系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、結(jié)腸炎、消化道出血等。據(jù)報(bào)道，6%~10%的病人應(yīng)用加替沙星和莫西沙星會(huì)發(fā)生惡心，這一發(fā)生率與格雷沙星和曲伐沙星相似；吉米沙星與左氧氟沙星惡心的副反應(yīng)輕微，但嘔吐、腹瀉的發(fā)生率在1%~5%。

循環(huán)系統(tǒng)

氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致的循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為心慌、胸悶、全身乏力、心率加快、心音強(qiáng)弱不等、室上性心動(dòng)過(guò)速等。所有的氟喹諾酮類藥物均有潛在的QTc間期延長(zhǎng)作用，嚴(yán)重程度不同，輕至無(wú)癥狀的、無(wú)臨床意義的QTc延長(zhǎng)，重至發(fā)展為尖端扭轉(zhuǎn)性室速。

格帕沙星與7例心臟猝死及數(shù)例尖端扭轉(zhuǎn)性室速可能有關(guān)，已從市場(chǎng)撤除；一項(xiàng)研究顯示，880例服用司氟沙星的患者QTc間期從基線平均延長(zhǎng)3%；一項(xiàng)監(jiān)測(cè)75000例服用司氟沙星的患者的研究表明，有7例發(fā)生嚴(yán)重心血管系統(tǒng)反應(yīng)。

肝臟

氟喹諾酮藥物的肝毒性發(fā)生率不高，但有些較嚴(yán)重，如曲伐沙星的肝毒性有時(shí)甚至可致命，這限制了它的應(yīng)用；應(yīng)用司氟沙星和格林沙星的病人有2%~16%出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高；克林沙星因其肝毒性所造成嚴(yán)重的后果，已停止研制。

神經(jīng)系統(tǒng)

新氟喹諾酮類藥物治療期間出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)比較普遍，通常認(rèn)為這與藥物性質(zhì)、使用計(jì)量、體內(nèi)陽(yáng)離子濃度有關(guān)。

此類藥物所引起的輕微神經(jīng)毒性包括頭痛、頭暈、疲勞、失眠、視覺(jué)異常、坐立不安和噩夢(mèng)等。嚴(yán)重的神經(jīng)毒性反應(yīng)則可表現(xiàn)為神經(jīng)疾病反應(yīng)，如幻覺(jué)、抑郁和驚覺(jué)。據(jù)報(bào)道，接受加替沙星、吉米沙星及莫西沙星治療的病人，頭暈的發(fā)生率相似，均在1%~5%；一項(xiàng)入選了6000余人的曲伐沙星臨床試驗(yàn)表明，有11%的暈，因此病人在治療期間不能開(kāi)車和操縱機(jī)器。此外，曲伐沙星還有神經(jīng)興奮作用，故有潛在的致病性或神經(jīng)心理疾病傾向的病人應(yīng)避免使用。

軟骨及肌腱

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，氟喹諾酮類藥物對(duì)所有幼齡動(dòng)物均有潛在的關(guān)節(jié)軟骨毒性，而對(duì)成齡動(dòng)物的關(guān)節(jié)軟骨毒性作用則不明顯。由于在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)使用臨床治療計(jì)量可導(dǎo)致幼齡動(dòng)物出現(xiàn)軟骨損傷，因此嚴(yán)格規(guī)定喹諾酮類藥物兒科禁用并且該類藥物可分泌到母乳中，應(yīng)避免在孕婦及哺乳婦女中使用。

法國(guó)的研究資料顯示，培氟沙星是引起肌腱炎最常見(jiàn)的氟喹諾酮類藥物。一項(xiàng)針對(duì)400例病例的分析發(fā)現(xiàn)，在以氧氟沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和培氟沙星治療的病人中，均伴有肌腱炎或肌腱損傷，其中大多數(shù)病人是60歲以上的老年人，肌腱損傷的出現(xiàn)從開(kāi)始治療到癥狀發(fā)作大約在1~150天左右。

嚴(yán)格配伍合理應(yīng)用

新喹諾酮類藥物的聯(lián)用與禁忌也較多，只有充分認(rèn)識(shí)其利與弊，嚴(yán)格掌握適用范圍，科學(xué)配伍，合理應(yīng)用，才能發(fā)揮其應(yīng)有療效。

氟喹諾酮類藥物與丙磺舒同服能提高血藥濃度及延長(zhǎng)半衰期；與β內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類抗生素聯(lián)用有協(xié)同作用，對(duì)腸桿菌、革蘭氏陽(yáng)性菌及部分綠膿桿菌作用增強(qiáng)；與亞胺硫霉素和丁胺卡那霉素聯(lián)用，對(duì)綠膿桿菌作用增強(qiáng)；與克林霉素聯(lián)用，對(duì)鏈球菌，葡萄球菌有協(xié)同作用，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的作用增強(qiáng)。而與利福平合用使喹諾酮類藥物抗菌活性降低，甚至消失；與茶堿合用可使茶堿血藥濃度升高，而出現(xiàn)茶堿的中毒反應(yīng)；與抗膽堿藥、堿性藥、H2受體阻滯劑配伍，致使喹諾酮類藥物吸收不完全或形成結(jié)晶等；與萬(wàn)古霉素合用可導(dǎo)致腎毒性增加，出現(xiàn)腎小管上皮損害、蛋白尿等中毒癥狀；與氯霉素、紅霉素合用，可導(dǎo)致效用降低，同時(shí)對(duì)肝腎功能及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步加重；與阿霉素，呋喃妥因合用會(huì)增加毒性，且對(duì)腎功能不全者損害更大。