應(yīng)客觀理性看待“阿司匹林抵抗”

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，心腦血管疾病高危患者應(yīng)用阿司匹林，可使心腦血管事件如心肌梗死、腦卒中減少25％。但是，近年來研究發(fā)現(xiàn)仍有部分服用阿司匹林的患者不能充分抑制血小板功能而致臨床血栓事件的發(fā)生。

對此，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院院長、中國醫(yī)學(xué)會(huì)老年分會(huì)副主任委員王林教授說：部分服用阿司匹林的患者不能充分抑制血小板功能而致臨床血栓的現(xiàn)象被稱為“阿司匹林抵抗”?！鞍⑺酒チ值挚埂笨赡茉陂_始服用阿司匹林時(shí)出現(xiàn)，也可能在服用一段時(shí)間阿司匹林(有效)后才出現(xiàn)。目前尚未有公認(rèn)的“阿司匹林抵抗”的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常從兩方面來定義：服用常規(guī)劑量阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素合成者；臨床上使用治療劑量的阿司匹林仍發(fā)生血栓事件，稱為臨床“阿司匹林抵抗”。臨床“阿司匹林抵抗”有助于確定動(dòng)脈栓塞高危患者，并隨之采取某些干預(yù)措施來預(yù)防致死或致殘，因而有更大的臨床價(jià)值。

反復(fù)發(fā)作血管事件應(yīng)稱為治療失敗而不是“抵抗”

阿司匹林是治療心血管疾病的常用藥物，自1934年問世以來，其抗炎、抗凝血等藥效不斷被各國科學(xué)家證實(shí)。自20世紀(jì)70年代起，阿司匹林作為抗血小板藥物廣泛用于心腦血管疾病的預(yù)防和治療。1980年美國食品藥品管理局（FDA）核準(zhǔn)阿司匹林用于腦卒中預(yù)防。1985年，F(xiàn)DA又核準(zhǔn)阿司匹林用于預(yù)防心肌缺血發(fā)作。l997年，美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)建議，年齡超過30歲的糖尿病患者除非有過敏、胃腸對阿司匹林不能耐受、凝血功能障礙等危險(xiǎn)因素外都應(yīng)該服用阿司匹林。

有專家認(rèn)為應(yīng)該用“治療失敗”來描述服用治療劑量阿司匹林后不能有效控制缺血性事件發(fā)生的現(xiàn)象。美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)第7次抗栓與溶栓治療會(huì)議指出：“事實(shí)上，有些患者雖然長期服用阿司匹林，但反復(fù)發(fā)作血管事件應(yīng)稱為治療失敗而不是‘抵抗’。治療失敗是所有藥物治療中常見的現(xiàn)象?？紤]到動(dòng)脈血栓的多重因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事件的全部原因，因而一種單一的預(yù)防措施僅能預(yù)防所有血管事件的一部分,因此出現(xiàn)治療失敗現(xiàn)象不足為怪?！?005年國際血栓與止血學(xué)會(huì)針對“阿司匹林抵抗”的工作組報(bào)告中也持相同的觀點(diǎn)。

美國邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Hennekens等認(rèn)為“阿司匹林抵抗”不能準(zhǔn)確地解釋服用阿司匹林人群發(fā)生的心血管事件，任何藥物都不是百分之百的有效，阿司匹林也不例外。盡管部分患者存在所謂“阿司匹林抵抗”現(xiàn)象，但這并不妨礙將阿司匹林作為二級(jí)預(yù)防用藥在臨床上應(yīng)用，提出將“阿司匹林抵抗”稱為“治療反應(yīng)的變異”更為恰當(dāng)。

“阿司匹林抵抗”原因有五種可能

在國內(nèi)，一些專家認(rèn)為“阿司匹林抵抗”是不同患者對抗血小板藥物治療反應(yīng)存在差異更為科學(xué)。

盡管有大量關(guān)于阿司匹林的研究，但“阿司匹林抵抗”產(chǎn)生的原因和機(jī)制尚不清楚。歸納現(xiàn)有文獻(xiàn)大概有以下幾種可能。

劑量不足或患者依從性差：目前認(rèn)為這是主要原因。有研究顯示，阿司匹林的抗栓效應(yīng)每日75～150毫克與更高劑量等效，而小于75毫克則效果不確定。在我國，由于認(rèn)識(shí)上的原因，某些醫(yī)生所用的劑量往往在50毫克/天甚至更低。劑量過低的阿司匹林顯然不能產(chǎn)生充分的抗血小板效應(yīng)，因而患者發(fā)生血栓性事件的可能性就高。此外，由于擔(dān)心阿司匹林的副作用而自行減小劑量或不能堅(jiān)持長期服用，也是影響阿司匹林臨床效果的重要因素。

個(gè)體因素：年齡、性別、吸煙情況、血紅蛋白水平、缺血性心臟病、高脂血癥、精神緊張、應(yīng)激及阿司匹林的劑量等。“阿司匹林抵抗”者及半反應(yīng)者比阿司匹林敏感者的年齡大，女性患者更易發(fā)生。

非類固醇類抗炎藥物的影響：如布洛芬等可能是導(dǎo)致“阿司匹林抵抗”的原因之一。

兒茶酚胺水平增加：阿司匹林治療的患者運(yùn)動(dòng)后血小板聚集性增加，可能與兒茶酚胺水平增加有關(guān)，體育運(yùn)動(dòng)及其他應(yīng)急情況下，兒茶酚胺水平增加可能導(dǎo)林抵抗”。

血小板對膠原或其他激動(dòng)劑呈高反應(yīng)性：膠原是血小板的強(qiáng)激動(dòng)劑。某些個(gè)體的血小板會(huì)對膠原或其他激動(dòng)劑產(chǎn)生高反應(yīng)性，抵消或超過阿司匹林的抑制血小板效應(yīng)。

“阿司匹林抵抗”不應(yīng)影響其應(yīng)用

如何預(yù)防和看待“阿司匹林抵抗”呢？王林認(rèn)為：“阿司匹林抵抗”不應(yīng)影響阿司匹林的應(yīng)用。全球大約有100多項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)：阿司匹林對于各種患者均有心血管保護(hù)作用。作為心血管疾病的一、二級(jí)預(yù)防藥物，阿司匹林可使非致死性心血管事件減少25％～30％，致死性事件減少15％～20％。這使得阿司匹林成為最為有效的，而且是費(fèi)用效益比很好的治療心血管疾病的藥物之一。任何藥物都不是百分之百的有效，所以服用阿司匹林的患者發(fā)生心血管事件是有一定概率的，不能因?yàn)椴糠只颊邔Π⑺酒チ址磻?yīng)的變異而放棄應(yīng)用阿司匹林。

在治療方面，王林強(qiáng)調(diào)，由于不同患者對相同劑量阿司匹林的反應(yīng)性存在差異。因此，在抗血小板治療中個(gè)體化至關(guān)重要。血栓形成是一個(gè)復(fù)雜的過程，一方面與血小板聚集能力有關(guān)，另一方面與血小板活性和血管內(nèi)皮功能有關(guān)，而阿司匹林僅僅抑制了血小板聚集過程中的一個(gè)途徑，因此在疾病的二級(jí)預(yù)防中單用阿司匹林可能難以達(dá)到預(yù)期效果。根據(jù)現(xiàn)目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，應(yīng)用阿司匹林預(yù)防動(dòng)脈血栓栓塞的患者無需通過實(shí)驗(yàn)室檢測有無抵抗來決定治療策略，而是應(yīng)該根據(jù)臨床研究的證據(jù)選擇適應(yīng)證。也就是說，雖然會(huì)增加心血管事件的發(fā)生，但這一結(jié)果并不表明要限制阿司匹林的應(yīng)用。

“阿司匹林抵抗”的患者應(yīng)從以下幾方面來加以改善：規(guī)范阿司匹林應(yīng)用劑量，選擇合適的劑量；避免藥物之間的相互作用，例如服用阿司匹林的患者應(yīng)避免同時(shí)使用布洛芬等非甾體類抗炎藥；提高長期治療的依從性，擔(dān)心不良反應(yīng)而中斷阿司匹林的治療是造成患者依從性差的主要原因，腸溶阿司匹林有助于減少消化道不良反應(yīng)，提高治療依從性；合用或替代的抗血小板制劑。