科學(xué)合理診治阿司匹林性哮喘

100多年來，由于阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥物（NSAID）的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝作用，使其在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。特別是近年來為了預(yù)防心腦血管病的發(fā)生，不少人每天都服用阿司匹林。但臨床上常發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者在服藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)（一般為0.5～2小時(shí)）出現(xiàn)過敏樣不良反應(yīng)，表現(xiàn)為急性血管性水腫、蕁麻疹、鼻炎、鼻竇炎和支氣管哮喘等。這些癥狀被統(tǒng)稱為阿司匹林性哮喘（AIA）。根據(jù)美國心肺血液病研究所及WHO的工作報(bào)告，全球范圍內(nèi)AIA的發(fā)病率占哮喘總數(shù)的4%~28%，以中年女性為多，AIA在我國也并不少見。值得關(guān)注的是，AIA病因復(fù)雜，患者一般病情較重，在診斷、治療和預(yù)防方面具有一些特殊之處。

AIA病因復(fù)雜

目前關(guān)于AIA的發(fā)病機(jī)理已有許多理論，如氣道慢性炎癥、環(huán)氧化物通道、轉(zhuǎn)軌假說等，其實(shí)質(zhì)都是環(huán)氧化酶被抑制，最終因白三烯（LT）等炎性介質(zhì)的代謝異常而導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。LTC4S基因遺傳多態(tài)性研究證明，在第一個(gè)密碼子上游第444位核酸發(fā)生了A至C的易位，即攜帶C444等位基因的人群產(chǎn)生了較多數(shù)量的白三烯，更易發(fā)生AIA。

AIA呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)主要有三種類型：哮喘基礎(chǔ)型、發(fā)作型和鼻炎基礎(chǔ)型。哮喘基礎(chǔ)型患者在首次AIA發(fā)作之前就已有支氣管哮喘?；颊咴诓挥冒⑺酒チ诸愃幬飼r(shí)，哮喘也常有發(fā)作，但每次使用阿司匹林后，哮喘必發(fā)作且癥狀明顯加重。哮喘發(fā)作型患者原無哮喘病史，哮喘的第一次發(fā)作系由應(yīng)用阿司匹林或其他解熱、鎮(zhèn)痛藥引起。哮喘一旦發(fā)作，以后的發(fā)作也可由別的原因引起，而尤以應(yīng)用阿司匹林引起的最為嚴(yán)重，此類型比較少見。鼻炎基礎(chǔ)型也較少見，患者先有常年變應(yīng)性鼻炎、鼻竇炎或鼻息肉，在此基礎(chǔ)上又發(fā)生了AIA。

AIA首先出現(xiàn)的癥狀可能是鼻炎，表現(xiàn)為漿液性鼻分泌物增多。癥狀出現(xiàn)于服用阿司匹林?jǐn)?shù)小時(shí)后，第一次發(fā)病后常有一段間歇期；當(dāng)再次口服同一藥物出現(xiàn)癥狀后，則呈常年性發(fā)病。除上述癥狀外，患者常表現(xiàn)為雙側(cè)性、持續(xù)性鼻塞，并有嗅覺減退或消失，應(yīng)用減充血?jiǎng)┖涂菇M胺藥常無效，而停用阿司匹林和應(yīng)用皮質(zhì)激素可能有效。鼻腔檢查可見增殖性鼻炎和鼻竇炎?；颊叽蠹s在鼻炎發(fā)病5～10年后出現(xiàn)鼻息肉和支氣管哮喘，鼻息肉為雙側(cè)、多發(fā)性；哮喘屬內(nèi)因性，發(fā)作一般較嚴(yán)重。當(dāng)鼻息肉形成和(或）支氣管哮喘發(fā)作后，停用阿司匹林對癥狀的改善常無明顯效果。

雖然典型的臨床表現(xiàn)是診斷AIA的重要依據(jù)，但一般認(rèn)為診斷AIA的金標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)口服或吸入阿司匹林的激發(fā)試驗(yàn)。激發(fā)劑量可根據(jù)患者的反應(yīng)嚴(yán)重程度估計(jì)，一般用兩毫克是安全的。在激發(fā)前和激發(fā)后4小時(shí)做肺功能測量。

聯(lián)合用藥提高療效

防止AIA最好的辦法是絕對禁用阿司匹林等非甾體抗炎藥，包括該類藥物的緩、控釋制劑。有關(guān)AIA的治療通?？砂聪M(jìn)行，輕癥者可口服或注射茶堿類藥物，并配合β2受體激動(dòng)劑，重癥者需要應(yīng)用皮質(zhì)激素控制上、下呼吸道的癥狀。在所有哮喘診療指南中，可的松的吸入療法（ICS）是一線方案，其可以與其他長效吸入型β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用，主要針對慢性哮喘、單用ICS不能控制的患者。

來自臨床的證據(jù)已顯示白三烯調(diào)節(jié)因子在AIA治療中的作用，且具有抗炎和擴(kuò)張支氣管的雙重作用。目前具有調(diào)節(jié)LT作用的藥物有兩類，白三烯受體拮抗劑和5-LO抑制劑。已上市的藥物有通過阻止5-LO而抑制LT生物合成的藥物苯噻羥脲（Zileuton，齊留通），或通過阻止LT1特異性受體而抑制其生物合成的藥物扎魯司特（Zafirlukast，安可來）、孟魯司特（Montelukast，順爾寧）和普侖司特（Pranlukast）。苯噻羥脲可改善肺功能、減少搶救藥物的使用、改善阿司匹林誘發(fā)的癥狀，對AIA起輔助治療作用。孟魯司特對第1秒呼出氣流量（FEV1）、最大峰流速（PEFR）和哮喘特別相關(guān)的生活質(zhì)量都有改善，并使疾病的惡化程度降低54%，與正常安慰組相比，其減少了支氣管擴(kuò)張劑的使用。扎魯司特可阻斷肺部慢性炎癥過程，改善AIA患者的肺活量和臨床癥狀，這與尿中LTE4分泌水平下降相關(guān)。普侖司特能抑制AIA患者痰中嗜酸性陽離子蛋白（ECP，由嗜酸性粒細(xì)胞釋放的一種炎性介質(zhì)）水平的上升，降低阿司匹林誘發(fā)的不良反應(yīng)。

雖然多項(xiàng)研究顯示，治療前使用白三烯受體拮抗劑可以減輕所有患者由阿司匹林誘發(fā)的鼻息肉及支氣管反應(yīng)，但最新研究顯示，在口服阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)中，其僅僅使誘發(fā)于上、下呼吸道的反應(yīng)轉(zhuǎn)為上呼吸道的反應(yīng)。對于嚴(yán)重患者來說，與ICS聯(lián)合治療，白三烯受體拮抗劑作為輔助治療手段在長期的維持治療中是有效的。

此外，還可通過阿司匹林脫敏療法，使患者耐受阿司匹林。小劑量逐步遞增口服阿司匹林劑量，2~3天后，患者就可耐受400~650毫克的阿司匹林量。其機(jī)制可能是由于LT1受體的下調(diào)，導(dǎo)致呼吸道對LTE4反應(yīng)性降低。

新制劑展現(xiàn)希望

選擇性COX-2抑制劑開發(fā)領(lǐng)域已取得了進(jìn)展，已開發(fā)了能夠被很好地耐受的高效、專一的COX-2抑制劑。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：色苷酸鈉可預(yù)防AIA發(fā)作，其機(jī)制與支氣管高敏狀態(tài)的改善有關(guān)。經(jīng)一周的色苷酸鈉治療，與安慰劑組和基礎(chǔ)水平組相比，患者的癥狀有所改善，血、痰樣本中嗜酸性粒細(xì)胞記數(shù)明顯下降。另外，長效β2受體激動(dòng)劑沙美特羅（salmeterol）可預(yù)防AIA，對AIA患者而言，沙美特羅有效地阻止了支氣管對吸入性賴氨酸-阿司匹林的反應(yīng)，同時(shí)可降低由阿司匹林誘發(fā)的尿液中LTE4、PGD-M（尿液中PGD2的主要代謝產(chǎn)物）的分泌。這顯示了沙美特羅對白三烯的直接抑制作用，特別是對那些AIA患者。

（本文第一作者為上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥理研究室主任藥師）