抗心力衰竭藥物研發(fā)的心肌與激素靶標(biāo)

近年來，雖然抗心力衰竭（HF）藥物的研發(fā)遇到了困難，但基礎(chǔ)科學(xué)方面的進(jìn)展明顯擴(kuò)展了心力衰竭治療的可能靶標(biāo)范圍，特別是關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑的靶標(biāo)已經(jīng)成為開發(fā)心力衰竭治療藥物的一個(gè)重要且有希望的新途徑。澳大利亞墨爾本阿爾佛雷德醫(yī)院的心臟病專家David Kaye博士、Monash大學(xué)臨床藥理學(xué)系主任Henry Krum博士最近在《自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)》在線刊物2月號(hào)聯(lián)合撰文，介紹了新發(fā)現(xiàn)的抗心力衰竭藥物的靶標(biāo)。

心肌靶標(biāo)

左室重塑是心肌對心臟負(fù)荷改變應(yīng)答的關(guān)鍵性部分。重塑涉及心室的大小、幾何學(xué)、質(zhì)量和功能的變化。當(dāng)重塑進(jìn)展時(shí)，將最終導(dǎo)致心力衰竭，重塑的范圍與臨床預(yù)后有關(guān)。重塑過程由一系列的細(xì)胞與生物化學(xué)過程組成，包括心肌肥厚、纖維化、興奮-收縮耦聯(lián)改變、細(xì)胞凋亡、心肌細(xì)胞代謝變化和電生理學(xué)特性紊亂。每一個(gè)過程都是潛在的治療靶標(biāo)。

心肌肥厚。心肌在對心臟壁壓力增加的應(yīng)答中，通過心臟肥厚的過程進(jìn)展，最終導(dǎo)致心力衰竭。在心肌細(xì)胞水平，開始的應(yīng)答是細(xì)胞寬度增加，隨后長度增加，導(dǎo)致長寬比率失調(diào)；在細(xì)胞水平，多種信號(hào)途徑相互作用促使了心肌肥厚。關(guān)鍵的肥厚刺激包括血管緊張素II和去甲腎上腺素。在信號(hào)途徑方面，包括許多受體激活的鈣依賴性信號(hào)途徑和分裂素激活的蛋白（MAP）激酶依賴性信號(hào)途徑等。例如，最近的動(dòng)物研究資料證實(shí)，蛋白去乙酰酶（HDAC）抑制可以減輕心臟肥厚，但是其潛在臨床效果還不清楚。

心肌纖維化。相關(guān)研究顯示，病理性纖維化已經(jīng)顯露出作為心力衰竭藥物干預(yù)的關(guān)鍵性靶標(biāo)的特征。目前，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑，例如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑，尤其是醛固酮受體拮抗劑已經(jīng)被證明能降低病理性纖維化。同樣，β受體阻滯劑也被證實(shí)在某些情況下具有逆轉(zhuǎn)纖維化的作用。

研究還發(fā)現(xiàn)，許多纖維化前作用是受其他生長因子和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的，例如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。另外，許多與抗纖維化有關(guān)的激酶，包括p38MAP激酶和蛋白激酶C（PKC）等的研究也取得了進(jìn)展。

基質(zhì)重塑。在心力衰竭的發(fā)生與進(jìn)展中，細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生的變化也得到了充分的認(rèn)識(shí)。左心室舒張型心力衰竭的特點(diǎn)是糖基化終末產(chǎn)物（AGE）增加，導(dǎo)致長壽命蛋白質(zhì)（例如膠原質(zhì)）的積聚。AGE的血清濃度與心臟僵硬度的超聲心動(dòng)圖指數(shù)有相互關(guān)系。AGE交聯(lián)阻斷劑ALT711已被證實(shí)能降低動(dòng)物模型的心肌僵硬度。相關(guān)臨床試驗(yàn)正在左心室舒張型心力衰竭患者中進(jìn)行。

皮質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的激活也是重塑心室的關(guān)鍵性特征，尤其是在心肌梗死后左室擴(kuò)張的情形下。對MMP抑制可能會(huì)有利地影響心臟重塑。然而，雖然實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯拷Y(jié)果是肯定的，但是最近進(jìn)行的口服活性MMP抑制劑PG-116800的大型研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其在心肌梗死后患者中未能防止左室重塑。

心肌收縮性。心肌收縮性降低是心肌功能減退的主要特征，與其有關(guān)的細(xì)胞與分子過程已經(jīng)被闡明，如細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)異常。為了增加心力衰竭患者的心肌收縮性，研究的早期策略是通過提高細(xì)胞內(nèi)AMP而模仿兒茶酚胺的作用。磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)（Milrinone）顯示對此有短期血液動(dòng)力學(xué)作用，但相關(guān)的口服應(yīng)用研究表明，它增加了患者死亡率。因此，有研究評價(jià)了cAMP刺激的另外的方法。

如上所示，鈣轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷是心肌收縮性降低的關(guān)鍵因素，這一現(xiàn)象的復(fù)雜分子機(jī)制正在日益得到闡明。如蘭尼堿受體（Ryanodine receptor）的蛋白激酶A調(diào)節(jié)的超磷酸化，引起舒張性鈣泄漏，通過肌漿網(wǎng)減弱鈣的再攝取。最近，有人介紹一種1,4-苯硫(艸卓)類衍生物JTV519能穩(wěn)定蘭尼堿受體，提高心肌收縮性，阻滯舒張性鈣泄漏。

此外，針對心肌收縮性降低，科研人員還開發(fā)出兩種策略。一類是鈣增敏劑，如左西孟坦（Ievosimendan），通過穩(wěn)定肌鈣蛋白C與鈣結(jié)合時(shí)的分子結(jié)構(gòu)，能以劑量依賴的方式改善心肌收縮性。還有一類是心臟肌球蛋白激活劑，能在不改變細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的情況下增強(qiáng)心肌收縮性。

神經(jīng)激素靶標(biāo)

腎素。腎素是RAAS活性的上游底物，阻滯前腎素轉(zhuǎn)化到腎素的藥物已經(jīng)開發(fā)出來，最新的是瑞士諾華公司開發(fā)的藥物阿利克侖（aliskiren），瑞士Acte鄄lion公司研制的一種具有很高生物利用度的腎素抑制劑也正處于臨床開發(fā)中。盡管生物利用度低，但是采用阿利克侖的研究證實(shí)，患者血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)得到改善。

血管加壓素。眾所周知，血管加壓素是一種肽激素，在心力衰竭患者中升高。血管加壓素系統(tǒng)包含V1A受體（主要調(diào)節(jié)血管收縮）以及V2受體（抑制利水作用）。例如托伐普坦（tolvaptan）和考尼伐坦（conivaptan）正處于臨床研究中。早期試驗(yàn)表明，這些藥物能有效地產(chǎn)生利尿作用，使患者臨床狀態(tài)得到改善，體重趨于正常范圍。另外，還有可能從這種治療策略中獲益的是那些伴隨低鈉血癥的心力衰竭患者。

尾加壓素II。尾加壓素II（UII）是一種11氨基酸肽，位于一些血管床中，是至今描述最強(qiáng)力的血管收縮物質(zhì)。這種肽對各種血管床看來具有多種（有時(shí)是對立的）血管作用，包括收縮、舒張和非血管活性。在相關(guān)研究中，觀察到心力衰竭患者心肌的配基和受體的基因表達(dá)增加；心力衰竭患者的微循環(huán)被UII收縮，而正常人則血管擴(kuò)張。因此，UII可能與心力衰竭的血管緊張度增強(qiáng)有關(guān)。此外，在心力衰竭患者的某些研究中，發(fā)現(xiàn)UII的血漿水平升高。已經(jīng)開發(fā)出的UII受體拮抗劑能選擇性地阻滯這一系統(tǒng)，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于糖尿病性腎病的治療。

腎上腺髓質(zhì)素。腎上腺髓質(zhì)素是一種52氨基酸肽，已知其具有血管擴(kuò)張和抗纖維化作用。腎上腺髓質(zhì)素類似于較早的能增強(qiáng)腦鈉肽作用的中性內(nèi)肽酶抑制劑，這些肽看來共同具有某些腎上腺髓質(zhì)素的生理作用。而這也正是神經(jīng)激素調(diào)節(jié)的另一種潛在的有用途徑。

尿鈉素尿鈉素。是調(diào)節(jié)腎臟鈉和水排泄的內(nèi)源性肽，在腎臟合成。治療代謝失調(diào)性心力衰竭的人體研究（SIRIUSI和II）證實(shí)，它降低了升高的肺壓，能利尿和促進(jìn)尿鈉排泄，而沒有出現(xiàn)不利的神經(jīng)激素激活或過度的低血壓。