儲庫型制劑婦科應(yīng)用研究進(jìn)展

所謂儲庫（Depot）型制劑，一般指通過非腸道途徑給藥的埋植或可注射的緩控釋制劑，是藥物給藥系統(tǒng)（DDS）中的一種。該類制劑的應(yīng)用發(fā)展經(jīng)歷了三個階段：采用藥物和疏水性介質(zhì)組成油性溶液或混懸的注射劑、采用藥物裝在惰性材料微管內(nèi)或是與其在熔融狀態(tài)下制成骨架微管埋植于體內(nèi)、可生物降解的微粒（微球/微囊）注射劑。目前在婦科領(lǐng)域中，儲庫型制劑作為合成激素類計(jì)劃生育藥物和抗腫瘤藥物制劑的優(yōu)點(diǎn)已受到臨床醫(yī)師的高度評價(jià)，將儲庫型制劑應(yīng)用于婦科領(lǐng)域的制劑學(xué)研究也取得了積極的進(jìn)展。

油性溶液或混懸型緩釋注射劑

將藥物與油制成油性溶液或混懸型注射劑是最早的儲庫型制劑類型，直至今日，這一類型的制劑仍在婦科臨床被廣泛應(yīng)用，目前常用的庚酸炔諾、己酸羥孕酮等就屬于此類。

這類制劑的突出優(yōu)點(diǎn)是，油性溶液/混懸劑肌注后會在局部形成“儲庫”即Depot，溶解或混懸的藥物分子隨后從油性制劑中分配進(jìn)入體內(nèi)水性間隙，再逐漸進(jìn)入血循環(huán)，發(fā)揮其療效。長效油性注射劑具有用藥次數(shù)少、藥物濃度可持續(xù)有效的優(yōu)點(diǎn)，減少總劑量而不影響其療效，所以從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮是一種實(shí)用的劑型。

但近年來的相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，該類制劑在應(yīng)用中仍存在一些需要解決的問題。一方面，由于采用疏水介質(zhì)，長效油性注射劑的注射部位可出現(xiàn)局部疼痛和刺激，為減少組織損傷和局部硬塊的產(chǎn)生，肌注量一般不超過2毫升，而且每次注射要變換進(jìn)針位置。另一個問題是油性注射劑長期使用后過慢的油清除率可能導(dǎo)致局部囊腫，油滴易位后產(chǎn)生肺微栓塞和局部淋巴結(jié)病，此外也有引起過敏反應(yīng)的報(bào)道。

植入型制劑

植入型制劑（也稱埋植劑）是另一種類型的儲庫型制劑，給藥一般要采用手術(shù)植入和手術(shù)取出。近來在臨床廣泛應(yīng)用的埋植劑主要有兩種類型。

一種是管型埋植劑。研究較多的管型埋植劑的生物活性物質(zhì)主要為孕激素，其功能多用于避孕，如氯地孕酮、甲地孕酮、炔諾酮、三烯高諾酮、18-甲基炔諾酮（LNG）、地索高諾酮、孕二烯酮等。目前臨床應(yīng)用十分廣泛的LNG植入劑左炔諾孕酮（Levonorgestrel）是世界上公認(rèn)的長效埋植避孕藥，至今世界上已有60多個國家批準(zhǔn)使用該藥。

作為國家“九五”科技攻關(guān)項(xiàng)目，我國也自行研制成功含孕二烯酮的單根型皮下埋植劑，使用期限為5年，具有藥物活性強(qiáng)、埋植根數(shù)少、避孕效率高、不易破損、易于取出等優(yōu)點(diǎn)。而且由于該藥物的代謝產(chǎn)物具有一定的雌激素樣活性的獨(dú)特之處，使點(diǎn)滴出血等月經(jīng)副反應(yīng)大為減少，更易于為廣大育齡婦女所接受。

臨床研究表明，埋植劑除能明顯延長制劑在體內(nèi)釋藥時間外，還能增強(qiáng)藥物的生物活性，改善藥物生物利用度。如醋酸甲地孕酮制成硅橡膠管，在皮下控釋給藥，其延緩著床、抑制生育作用和抗排卵作用是常規(guī)混懸注射劑的7～13倍。但目前常用的埋植劑也具有植入根數(shù)太多的缺點(diǎn)，所以開發(fā)單位往往采用提高載藥量以減少植入根數(shù)。

另一種是骨架型埋植劑，即將藥物和硅橡膠混合均勻，加入少量催化劑（辛酸亞錫）混勻后，放入模具內(nèi)于高溫中放置過夜，讓其硫化，制成棒狀或小丸型植入劑。

目前多采用生物降解聚合物，特別是聚酯類化學(xué)合成聚合物，如聚乳酸、聚羥基乙酸或兩者的共聚物丙交脂-乙交酯共聚物（PLGA）作為可生物降解埋植劑的骨架材料。阿斯利康公司研制成功的戈舍瑞林（Goserelin，諾雷德）可注射埋植劑，系將多肽類藥物戈舍瑞林與PLGA在熔融狀態(tài)下混勻后經(jīng)一多孔裝置擠出，擠出物直徑1毫米，經(jīng)切割成一定長度的條狀物（劑量3.6毫克），滅菌后直接密注射器內(nèi)待用。該制劑可經(jīng)針頭直接注射于皮下或肌肉，基質(zhì)在體內(nèi)可逐步降解，這種新型埋植劑徹底改變了埋植劑必須經(jīng)過手術(shù)途徑植入或取出的問題。

生物降解微球注射劑

近十多年來用于婦科疾病治療最成功的長效注射劑是促性腺激素釋放激素（LHRH）類似物微球注射劑。LHRH是10個氨基酸組成的小分子多肽。它由人體或動物的下丘腦分泌后迅速由垂體門脈轉(zhuǎn)運(yùn)至垂體，調(diào)節(jié)促性腺激素（GTH），控制性激素的合成和分泌，后者再調(diào)節(jié)性器官的生長發(fā)育。當(dāng)外源性LHRH或其類似物以生理脈沖頻率（每90分鐘/次）短期、小劑量補(bǔ)充時，對垂體性腺系統(tǒng)起促進(jìn)作用，臨床用于治療性功能低下、不排卵、青春期延緩等癥狀；而以非生理脈沖頻率長期、大劑量補(bǔ)充時，可抑制垂體分泌黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），導(dǎo)致性分泌能力下降、性器官萎縮，臨床用于治療一些激素依賴性疾病，如乳腺癌、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、前列腺癌等。

目前，可注射多肽蛋白類藥物微球已成為國內(nèi)學(xué)者研究的熱門項(xiàng)目。如上海醫(yī)藥工業(yè)研究院在承擔(dān)國家“九五”攻關(guān)項(xiàng)目期間率先研發(fā)了可緩釋一個月的丙氨瑞林生物降解微球注射劑，并經(jīng)動物試驗(yàn)證明其有可靠的緩釋效果；隨后，又采用國內(nèi)自主開發(fā)的PLGA成功開發(fā)了亮丙瑞林-PLGA微球注射劑。該品種目前正在積極作產(chǎn)業(yè)化前的準(zhǔn)備工作。

此外，近年來有不少利用生物降解聚合物制成可注射的原位凝膠注射劑的報(bào)道。這也是一種很值得注意的動態(tài)。

可生物降解微球注射劑明顯提高了患者用藥的依從性，微球可通過普通注射器注射給藥，其緩釋作用可根據(jù)臨床需要達(dá)數(shù)周、數(shù)月之久；而且微球在注射局部不會像埋植劑一樣產(chǎn)生明顯的刺激性，骨架材料可緩慢溶蝕吸收，所以也避免了埋植劑必須采用手術(shù)途徑植入或移除的缺點(diǎn)。因而該制劑有其他長效制劑無法比擬的優(yōu)勢。