結(jié)核病用藥面臨困擾

3月24日是“世界防治結(jié)核病日”。今年國際“世界防治結(jié)核病日”的口號為“TB anywhere is TB everywhere”，意為：只要一處出現(xiàn)結(jié)核病的流行，如果沒有獲得有效的控制，就會向其他的地方蔓延開來。結(jié)合我國國情，并與該國際活動主題相呼應(yīng)，今年我國3.24的宣傳主題定為“結(jié)核流行廣泛，控制從我做起”。

結(jié)核病是一種經(jīng)呼吸道傳播的慢性傳染病，在全球及我國廣泛流行，嚴重危害著廣大人民群眾的身體健康，已成為重大的公共衛(wèi)生問題和社會問題。衛(wèi)生部的資料顯示，我國是世界上22個結(jié)核病高負擔國家之一，結(jié)核病患者數(shù)量居世界第二位，每年死亡13萬人。結(jié)核病也是我國農(nóng)村因病致貧、因病返貧的主要疾病之一，嚴重制約我國經(jīng)濟和社會的發(fā)展。在2007年“世界防治結(jié)核病日”來臨之際，記者就結(jié)核病治療藥物研發(fā)和應(yīng)用現(xiàn)狀采訪了有關(guān)業(yè)內(nèi)人士。專家指出，結(jié)核防治在耐藥結(jié)核菌、臨床用藥、固定制劑的質(zhì)量、新藥研發(fā)等方面面臨諸多困擾。

困擾之一：治療不規(guī)范導(dǎo)致的耐藥現(xiàn)象日益嚴重

據(jù)調(diào)查，我國耐藥結(jié)核患者數(shù)量眾多，初始耐藥率為18.6%，繼發(fā)耐藥率高達46%。耐藥結(jié)核治療困難，醫(yī)療費用是治療一個初治患者的幾倍甚至幾十倍，而且患者易轉(zhuǎn)為慢性傳染源，長期排菌會感染更多人。但是，目前還沒有特別有效的藥物來治療，因此有人稱耐藥結(jié)核菌是結(jié)核治療最大的一只“攔路虎”。

耐藥菌是在單一用藥、假聯(lián)合用藥、失敗時單一加藥、不規(guī)則治療時，大量菌群中的敏感菌被殺滅，而少數(shù)天然存在的耐藥變異菌存留繁殖而形成的。目前公認，其源于抗結(jié)核藥物的不規(guī)范應(yīng)用。

如果說綜合醫(yī)院的臨床醫(yī)生不懂得給結(jié)核患者如何用藥，相信很多醫(yī)生都很不服氣。也許有人說了，不就是利福平、異煙肼、吡嗪酰胺這些藥嗎？

“事實上，有相當多的臨床醫(yī)生，甚至非常知名醫(yī)院的知名醫(yī)生都在給患者進行不規(guī)范的治療?！北本┬夭磕[瘤結(jié)核病醫(yī)院初乃惠主任醫(yī)師向記者道出了一個令人擔憂的事實。

“最常見的錯誤是給藥劑量不夠，藥物達不到有效的殺菌濃度，結(jié)果最終沒有治好病，還造成了細菌耐藥，使后續(xù)治療非常棘手。”初乃惠主任醫(yī)師說，“例如，異煙肼要用300毫克，每天一次，才能達到峰濃度，而我見過很多患者被轉(zhuǎn)來的時候，他們的服藥情況是異煙肼100毫克，每天3次，這不但起不到治療作用，還只會引起耐藥。目前，我國有些非結(jié)核?？漆t(yī)生的抗結(jié)核用藥知識沿襲傳統(tǒng)，過于老化，需要更新?！币虼怂粲?，應(yīng)該加強對綜合性醫(yī)院醫(yī)生的結(jié)核病防治知識，尤其是用藥知識的培訓。

此外，許多臨床醫(yī)生對現(xiàn)有抗結(jié)核藥特別是二線抗結(jié)核藥的使用不夠規(guī)范，有些無需使用二線藥物的患者也過早使用了這些藥物，這也是造成結(jié)核菌耐藥的重要原因之一。初乃惠介紹，近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類以及β-內(nèi)酰胺類的某些有一定作用，開始選用這些藥物組成治療方案。但是，有專家認為，這些抗菌藥物的使用帶來了新的問題，如喹諾酮類藥物的濫用問題。由于喹諾酮類藥物殺滅細菌時的作用位點相同，因此一旦結(jié)核桿菌對一種喹諾酮類藥物耐藥，那么對其他此類藥物也均會同樣產(chǎn)生耐藥。

而從患者的角度來講，剛開始接受治療的患者往往癥狀較嚴重，其治療積極性也較高，能夠按時、按量服藥，但治療一段時間后，隨著癥狀的緩解，很多患者會自行停藥。待這些患者再來復(fù)治時，很多已對多種藥物耐藥。因此，她指出，醫(yī)生一定要做好患者的健康教育，以加強用藥的規(guī)范性。

研究人員希望對結(jié)核桿菌的耐藥機制進行深入研究，以找到有效的治療藥物或者防止其出現(xiàn)耐藥。目前，對結(jié)核桿菌耐藥機制的研究證明，耐藥菌株大多數(shù)都有突變基因可檢出。

中國人民解放軍309醫(yī)院全軍結(jié)核病研究中心的吳雪瓊研究員介紹，5種主要的一線抗結(jié)核藥物異煙肼(INH)、利福平(RFP)、鏈霉素(SM)、乙胺丁醇(EMB)和吡嗪酰胺(PZA)的8種耐藥基因katG、inhA、ahpC、rpoB、rpsL、rrs、embB和pncA突變與結(jié)核分支桿菌耐藥性有關(guān)系，即katG、rpoB、rpsL、embB和pncA基因突變分別是結(jié)核分支桿菌耐INH、RFP、SM、EMB和PZA的主要分子機制。rpsL43位密碼子和embB306位密碼子是結(jié)核分支桿菌耐SM和EMB分離株最常見的突變位點。還有研究證明，耐SHRE分別有rpsL、katG、inhA、rpoB、emb1基因變異，耐HR的耐多藥菌可同時有katG和rpoB基因變異。另外，耐藥菌的慢代謝與間歇生長以及L型菌變異、細胞壁缺失-適應(yīng)性保護性反應(yīng)也與耐藥有關(guān)。

困擾之二：FDC制劑產(chǎn)品質(zhì)量不容樂觀

抗結(jié)核藥物需聯(lián)合用藥，單方制劑聯(lián)合應(yīng)用使患者依從性差，而復(fù)方制劑可簡化治療，大大增加依從性，減少耐藥，降低治療失敗率。到目前為止，世界衛(wèi)生組織（WHO）全面推出標準化抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑（FDC）的政策已近7年，但是，據(jù)記者了解，我國臨床仍然以單藥聯(lián)合應(yīng)用為主，并且WHO關(guān)于標準藥物配伍劑量和FDC制劑的推薦政策并不被我國結(jié)核病臨床醫(yī)生所廣泛了解。

河南省康利醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)公司技術(shù)總監(jiān)高華告訴記者，目前抗結(jié)核FDC制劑產(chǎn)品存在的質(zhì)量問題，是制約FDC制劑被普遍推廣使用的原因之一。

他指出，利福平在胃酸環(huán)境中產(chǎn)生降解，當異煙肼存在時，利福平的降解將加速，嚴重地影響了利福平的生物利用度，從而造成了利福平的實際用藥量相對不足，這是產(chǎn)生多種耐藥結(jié)核菌的重要原因之一，這種情況也存在于抗結(jié)核的板式組合藥物中。

再有就是FDC制劑產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的穩(wěn)定性問題。即當利福平與異煙肼在FDC制劑中處于緊密接觸狀態(tài)，利福平與異煙肼將產(chǎn)生化學反應(yīng)，造成利福平和異煙肼的降解。吡嗪酰胺對這種化學反應(yīng)起到催化作用，溫度和濕度將加速這種降解反應(yīng)的進程。而當有鹽酸乙胺丁醇存在時，由于鹽酸乙胺丁醇強烈的引濕性，更加劇了這種降解反應(yīng)的進程。這正是FDC制劑長期以來產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定和難以控制的實質(zhì)性因素。

針對此問題，他找到解決辦法，即把不同的藥物做成微丸，然后按照比例填充膠囊，讓利福平避開胃酸的環(huán)境，而在小腸上部的較高pH值環(huán)境中快速釋放，而其他藥物成分仍然保持在胃中釋放，從而在體內(nèi)形成FDC制劑的雙釋放釋藥體系，而且避免了藥物之間的緊密接觸。

但是，國家藥品審評中心相關(guān)人員認為，一般開發(fā)雙釋制劑的目的在于使藥時曲線變得扁平，從而來規(guī)避高峰濃度可能帶來的不良反應(yīng)風險。但結(jié)核桿菌有其特殊性，快速繁殖的A菌群占結(jié)核分枝桿菌菌群的絕大部分，易產(chǎn)生耐藥變異菌?？菇Y(jié)核治療時，需要達到早期有效的血藥峰濃度，以迅速殺滅體內(nèi)快速繁殖的A菌群，若峰濃度低于有效濃度，則影響療效，并可能產(chǎn)生耐藥。因此，此類品種應(yīng)有充分的臨床前研究數(shù)據(jù)說明其在安全有效性方面優(yōu)于普通制劑。

初乃惠從臨床醫(yī)生的角度，也對抗結(jié)核藥物緩釋制劑的治療效果表示了同樣的擔憂。而且，她還指出，F(xiàn)DC方案不利于個體化治療，不利于識別何種藥物引起的不良反應(yīng)，因而不利于調(diào)整劑量。這也是應(yīng)該注意的問題。

高華還談到，目前尚無檢測FDC制劑中各種藥物降解產(chǎn)物簡單有效的方法。因此，在絕大多數(shù)的FDC制劑產(chǎn)品控制質(zhì)量標準中，都沒有收載對主要藥物降解產(chǎn)物的檢查控制項目，致使一些降解非常嚴重的FDC制劑質(zhì)量難以控制。

他認為，目前在《中國藥典》和《英國藥典》利福平質(zhì)量標準中，檢測其降解產(chǎn)物的高效液相色譜（HPLC）系統(tǒng)能很好地檢測混合4藥中的利福平的降解產(chǎn)物，在3甲酰利福酶素SV雜質(zhì)之前的雜質(zhì)峰就是利福平與異煙肼接觸后所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。但是，這個HPLC系統(tǒng)對異煙肼等其他藥物組分降解產(chǎn)物的檢測專屬性則不好。在沒有找到更好的檢測方法之前，將檢測利福平降解產(chǎn)物的HPLC方法收入FDC制劑的質(zhì)量標準中，是目前控制FDC制劑降解產(chǎn)物的有效方法。

困擾之三：新藥研發(fā)成果難覓

從本世紀初，各跨國制藥公司就開始對結(jié)核藥的研發(fā)痛下血本：阿斯利康公司撥出2500萬美元?？?，供設(shè)在印度南部城市班加羅爾的該公司研究機構(gòu)在5年內(nèi)使用，已有90余位科學家及研究人員在該機構(gòu)展開結(jié)核藥研發(fā)工作；諾華公司在新加坡成立了一個熱帶疾病研究機構(gòu)，以1.22億美元的經(jīng)費專門研發(fā)對抗肺結(jié)核與登革熱的新藥；葛蘭素、史克美占公司發(fā)起一項為期10年、3200萬美元的與學術(shù)界及公立研究機構(gòu)合作對抗肺結(jié)核的行動計劃。目前，國際上對抗結(jié)核藥的研究非常激烈，不時也有讓人振奮的消息傳出，例如去年，約翰-霍普金斯醫(yī)學院的研究人員稱，他們發(fā)現(xiàn)了一種名為FAS20013的抗結(jié)核化合物，其作用機制完全不同于其他抗結(jié)核藥物，并且與現(xiàn)有藥物沒有交叉耐藥性，其短期殺菌能力也要強于目前治療肺結(jié)核的藥物——FAS20013，在服用4個小時殺死的生物病菌數(shù)目比異煙肼和利福平服用12~14天殺死的還要多。

目前，我國的抗結(jié)核藥物在順應(yīng)性、抗藥性和治療結(jié)核菌－艾滋病病毒聯(lián)合感染方面存在許多不足，而我國的結(jié)核病防治形勢十分嚴峻，急需作用更快，并能避免順應(yīng)性、抗藥性等問題的新藥出現(xiàn)。與國外的情況相比，我國在這方面的研究力量極度分散，研究資金極度缺乏。高華認為，我國需要加快FDC制劑的研究工作，保護我國的抗結(jié)核一線藥物市場，并參與國際抗結(jié)核藥物市場的競爭。就在今年年初，中國醫(yī)學科學院藥物研究所和全球結(jié)核病藥物研發(fā)聯(lián)盟宣布，共同開發(fā)極具前景的新型抗結(jié)核藥物。雙方將共同開展基于亞氨苯吩嗪類化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計、化學合成和藥效評估工作。該所所長王曉良教授對此次合作給予了很高的評價：“藥物所與全球結(jié)核病藥物研發(fā)聯(lián)盟的合作是歷史性的，它將極大地推動急需的新型抗結(jié)核藥物在研發(fā)領(lǐng)域的科學進展?！?/p>

但是，不得不提醒的是，臨床醫(yī)生還在應(yīng)用那些使用多年的抗結(jié)核藥物，因為沒有重量級的抗結(jié)核新藥上市。北京胸部腫瘤結(jié)核病醫(yī)院是國內(nèi)知名的結(jié)核病醫(yī)院，抗結(jié)核藥物一般會選擇該院做臨床試驗。但是據(jù)初乃惠介紹，她沒見到有全新化學結(jié)構(gòu)的抗結(jié)核藥物?！安坏滤帋缀鯖]有出現(xiàn)，甚至以往曾經(jīng)有的藥品，可能是利潤太少，現(xiàn)在市面上也買不到了?！彼f，“例如，對氨基水楊酸鈉的口服制劑和乙胺丁醇的水針劑，現(xiàn)在國內(nèi)基本上找不到，而臨床上是需要的?！?/p>

她建議，除了口服和靜脈給藥的抗結(jié)核藥物，制藥企業(yè)和研究機構(gòu)還應(yīng)該開發(fā)一些新的劑型，例如氣霧劑——通過鼻腔給藥可以提高局部藥物濃度，用于支氣管內(nèi)膜結(jié)核的治療。

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結(jié)核治療藥物

臨床使用的抗結(jié)核化學藥物基本分為一線和二線用藥兩類。結(jié)核藥物主要有利福平（Rifampin，R）、異煙肼（Isoniazid，H）、吡嗪酰胺（Pyrazinamide，Z）、乙胺丁醇（Ethambutol，E）、鏈霉素（Strep-tomycin，S）。繼利福平之后，利福霉素類的利福噴汀和利福布汀也得到廣泛應(yīng)用。

二線抗結(jié)核藥物有卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星、乙硫異煙胺、對氨基水楊酸、環(huán)絲氨酸、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和氯苯吩嗪等。

國內(nèi)已批準上市的FDC制劑

二聯(lián)：利福平、異煙肼復(fù)方制劑（如異福片及膠囊等）。用法用量：體重50千克以上，飯前30分鐘或飯后兩小時頓服，每日一次（每次用藥含異煙肼600毫克、利福平300毫克）。用法用量與WHO推薦的一致。

三聯(lián)：利福平、異煙肼、吡嗪酰胺復(fù)方制劑（如異福酰胺片及膠囊）。用法用量與WHO推薦的不一致。

WHO推薦的每次量：體重55~70千克，異煙肼300毫克、利福平600毫克和吡嗪酰胺1.6克（4粒/日/次）。

國內(nèi)批準的規(guī)格60毫克/40毫克/125毫克的用法用量為：體重50公斤或以上，粒/日/次（含異煙肼400毫克、利福平600毫克和吡嗪酰胺1.25克）；規(guī)格12010毫克/80毫克/250毫克的用法用量為：體重50公斤或以上，5粒/日/次（含異煙肼400毫克、利福平600毫克和吡嗪酰胺1.25克）；規(guī)格75毫克/50毫克的/250毫克的用法用量為：體重超過55千克，遵醫(yī)囑。

兩者相比，無論從患者服藥的依從性（服藥例數(shù)），還是臨床用藥的方便性，WHO推薦的用法用量優(yōu)于國內(nèi)同類復(fù)方。

四聯(lián)：利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇復(fù)方制劑（如乙胺吡嗪利福異煙片Ⅱ）：150毫克/75毫克/400毫克/275毫克。用法用量（與WHO推薦基本一致）：每日口服。體重30~37千克，每日兩片；體重38~54千克，每日3片；體重55~70千克，每日4片；體重71千克以上的患者，每日5片。