單一對(duì)映異構(gòu)體藥物研發(fā)持續(xù)升溫

雖然治療作用是開發(fā)新藥的根本動(dòng)力，但將外消旋體藥物開發(fā)成單一對(duì)映異構(gòu)體藥物可延長(zhǎng)新藥的生命期也是一種防止新藥被仿制的策略。許多已上市藥物和在研藥物都是手性化合物，各大制藥公司都在不斷提高手性技術(shù)，包括改進(jìn)不對(duì)稱合成技術(shù)的反應(yīng)路線，嘗試將化合物開發(fā)成單一對(duì)映異構(gòu)體。例如，美國(guó)輝瑞公司研究出舍曲林的新合成路線，可降低成本；阿斯利康公司將外消旋的奧美拉唑開發(fā)成單一對(duì)映異構(gòu)體的埃索美拉唑。

單一對(duì)映異構(gòu)體藥物市場(chǎng)的成熟，來自仿制藥品的出現(xiàn)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是第一種面臨這一考驗(yàn)的單一對(duì)映異構(gòu)體藥物，喹那普利、苯那普利、福辛普利、依那普利、賴諾普利的全球銷售額都已出現(xiàn)了兩位數(shù)的下降。他汀類藥物是另一類遭遇這種情況的單一對(duì)映異構(gòu)體藥物，默克公司的洛伐他汀遇到了通用名藥品的強(qiáng)大競(jìng)爭(zhēng)，辛伐他汀所面對(duì)的通用名藥品競(jìng)爭(zhēng)也在不斷增加，如印度Rnabaxy公司正試圖生產(chǎn)阿伐他汀的通用名藥品。

抗癌藥

科學(xué)證據(jù)已不斷證實(shí)，單一對(duì)映異構(gòu)體能提高藥物的治療性能。手性技術(shù)的發(fā)展及對(duì)更好的抗癌藥物和抗病毒藥物的需求成為推動(dòng)單一對(duì)映異構(gòu)體藥物繼續(xù)增長(zhǎng)的動(dòng)力。癌癥治療藥物的銷售額增長(zhǎng)特別強(qiáng)勁，這種增長(zhǎng)主要來自于生物制劑和小分子的單一對(duì)映異構(gòu)體藥物，如基因技術(shù)公司與羅素制藥公司聯(lián)合開發(fā)的曲妥珠單抗、輝瑞公司的伊立替康、賽諾菲-安萬特公司的奧沙利鉑、禮來公司的吉西他濱。這類藥物的在研產(chǎn)品多數(shù)是生物制劑，主要是單克隆抗體。

胃腸道用藥

胃腸道用藥、抗病毒藥物、呼吸系統(tǒng)用藥的增長(zhǎng)率高于平均水平。阿斯利康公司的埃索美拉唑就是一種由外消旋體轉(zhuǎn)變的單一對(duì)映異構(gòu)體藥物。該藥于2000年上市，2005年銷售額達(dá)46億美元。埃索美拉唑的上市一方面彌補(bǔ)了阿斯利康公司因其外消旋體產(chǎn)品奧美拉唑被仿制而帶來的損失；而一方面，其還可以治療胃液反流造成的食道腐蝕，具有一定的臨床優(yōu)勢(shì)。該藥的成功很好地詮釋了開發(fā)單一對(duì)映異構(gòu)體藥物的一個(gè)基本原則——首先在技術(shù)上必須可行，再者要具有臨床療效和市場(chǎng)方面的優(yōu)勢(shì)。另外兩個(gè)治療胃腸道疾病的單一對(duì)映異構(gòu)體藥物是由山之內(nèi)制藥株式會(huì)社開發(fā)的坦索拉唑和因福利美。

抗病毒藥

羅氏公司的治療禽流感藥物“達(dá)菲”也是單一對(duì)映異構(gòu)體藥物。最近，美國(guó)哈佛大學(xué)和日本東京大學(xué)的科研人員尋找到了一種新的合成路線，這種合成方法不是以來源有限的莽草酸為原料。葛蘭素史克公司的拉米夫定/齊多夫定/阿巴卡韋復(fù)方制劑、伐昔洛韋，雅培公司的茚地那韋/利托那韋復(fù)方制劑、安普那韋都是單一對(duì)映異構(gòu)體的抗病毒藥物。恩曲他濱/阿德福韋酯/替諾福韋三種藥物的復(fù)方制劑最近也獲得批準(zhǔn)用于抗艾滋病病毒（HIV），這三種成分均為單一對(duì)映異構(gòu)體。強(qiáng)生公司的蛋白酶抑制劑地瑞納韋，已于2006年獲美FDA的批準(zhǔn)，并已向歐洲藥品管理委員會(huì)遞交申請(qǐng)。該藥除能抑制現(xiàn)有病毒的復(fù)制外，還能抑制新的抗藥病毒的產(chǎn)生，具有對(duì)抗病毒抗藥性的作用。諾華公司與Indenix Pharmaceuticals公司共同開發(fā)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替比夫定，用于治療乙肝，該藥與阿德福韋酯的臨床療效對(duì)比試驗(yàn)正在進(jìn)行中；而該藥與Indenix Pharmaceuticals公司開發(fā)的維托西達(dá)定的聯(lián)合用藥試驗(yàn)也已進(jìn)入二期臨床。

呼吸系統(tǒng)用藥

葛蘭素史克公司的氟替卡松/沙美特羅復(fù)方制劑是由兩個(gè)單一對(duì)映異構(gòu)體藥物成分組成的。氟替卡松在美國(guó)和歐洲的專利已到期，而沙美特羅在美國(guó)的專利也將于2008年到期。但該復(fù)方制劑的專利在美國(guó)和歐洲分別將于2010年和2013年到期。葛蘭素史克公司利用這兩個(gè)藥物的復(fù)方制劑獲得了專利，延長(zhǎng)了藥物的保護(hù)期。

鏈接

以2005年全球銷售額（美元）統(tǒng)計(jì)，以下21種單一對(duì)映異構(gòu)體藥物都可被稱為“重磅炸彈”。阿托伐他?。?3.0億），氯吡格雷（6.3億），重組人紅細(xì)胞生成素（5.8億），氟替卡松/沙美特羅復(fù)方制劑(5.5億)，利妥昔單抗(5.2億)，埃索美拉唑(4.6億)，辛伐他汀(4.4億)，普伐他汀(3.8億)，纈沙坦(3.7億)，依那西普(3.6億)，英利昔單抗(3.5億)，促紅細(xì)胞生成素(3.3億)，舍曲林(3.3億)，孟魯司特鈉(3.0億)，依諾肝素鈉(2.7億)，曲妥珠單抗(2.5億)，乙二醇化非格司亭(2.3億)，依地普侖(2.0億)，阿奇霉素(2.0億)，多烯紫杉醇(2.0億)，奧沙利鉑(1.9億)。