以GK為靶點開發(fā)抗糖尿病新藥受關(guān)注

糖尿病(DM)是由不同病因?qū)е乱葝uβ細胞分泌胰島素不足及/或周圍組織胰島素抵抗而引起的以血葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病群，表現(xiàn)為糖代謝異常、脂代謝異常及多種并發(fā)癥的發(fā)生。高血糖是糖尿病的主要生化特征，其產(chǎn)生與肝臟及外周組織對葡萄糖的利用減少、肝糖生成增多有關(guān)。確定藥物作用靶點，是發(fā)現(xiàn)治療糖尿病新藥的核心問題。目前，對糖尿病的發(fā)病機理尚未十分明確，雖然現(xiàn)有一些不同作用靶點的藥物用于治療糖尿病，但有時并不能達到很好的治療效果。因此，尋找新的治療糖尿病的作用靶點，開發(fā)新型藥物迫在眉睫。葡萄糖激酶(GK)近些年來逐漸被科研人員所重視，以它為靶點來開發(fā)新的藥物是未來的研究方向，基于該靶點的小分子激活劑研究也非常活躍。

生物活性至關(guān)重要

葡萄糖激酶在控制血糖平衡和代謝中扮演著重要角色，它通過調(diào)節(jié)胰島素釋放和促進肝臟葡萄糖代謝的雙重作用機制來降低血糖。正常生理狀態(tài)下，當(dāng)血糖超過正常血糖閾值時，肝臟可維持葡萄糖的平衡以使血糖恢復(fù)至正常范圍。糖代謝過程中各階段的酶可作為高效有力的靶點來控制血糖平衡。GK作為催化糖酵解的第一個關(guān)鍵酶，使葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖，從而參與糖代謝的各條途徑。因此，肝臟GK在維持血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，是保證器官組織正常生理功能的關(guān)鍵。

GK活性異常將會導(dǎo)致糖代謝紊亂，從而產(chǎn)生病理改變。青年型早發(fā)糖尿病MODY的深入研究證實了GK活性改變與糖尿病的發(fā)生有關(guān)。MODY是一種單基因突變的遺傳性疾病，在已發(fā)現(xiàn)的6種突變基因中，GK基因突變者被命名為MODY-2。除MODY外，一般糖尿病個體中也普遍存在GK活性下降。對2型糖尿病的發(fā)病機制進一步研究發(fā)現(xiàn)，肝臟GK活性降低可能參與胰島素抵抗機制，導(dǎo)致血糖升高，胰島功能受損和胰島素抵抗加重。尋找能增加GK活性的藥物或措施，以阻止或延緩疾病的發(fā)展，有可能為早期預(yù)防和治療2型糖尿病開辟一條新途徑。因此，提高GK的活性、恢復(fù)其功能可治療由于GK活性低下引起的糖尿病，由此引發(fā)了一系列關(guān)于GK活性調(diào)節(jié)機制的研究，其中以直接作用于GK變構(gòu)位點的小分子激活劑的研究較為活躍。

新藥開發(fā)層出不窮

在研究GK與糖尿病的關(guān)系中，人們發(fā)現(xiàn)了許多化合物，如生物素、有機釩、硒酸鹽等，可通過改善GK的活性來治療糖尿病。英國研究人員給STZ-DM大鼠飼以有機釩水溶液3個月，其肝臟GK活性及mRNA水平恢復(fù)正常，血糖明顯下降，尿糖明顯改善，并且未發(fā)現(xiàn)肝腎毒性。硒酸鹽也有類似作用。給STZ-DM大鼠硒酸鹽治療10周，其肝臟中GK和丙酮酸激酶的活性及mRNA水平提高2~3倍，磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的活性及mRNA水平下降40%~50%，同時，血糖下降50%，尿糖下降80%，糖耐量明顯改善。西班牙研究人員發(fā)現(xiàn)，β3腎上腺素能興奮劑Trecadrine也可通過提高肝臟GK mRNA水平，使四氧嘧啶誘導(dǎo)的DM大鼠血糖恢復(fù)正常。也有報道，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）也具有增加β細胞內(nèi)GK mRNA表達的作用，可用于DM的治療。

生物素是廣泛存在于體內(nèi)的一種水溶性維生素，主要來源于食物和腸道細菌的合成。生物素可通過提高GK活性來降低血糖。研究表明：DM大鼠和生物素缺乏大鼠肝臟中的GK活性低于正常。應(yīng)用生物素后，GK活性明顯提高；給正常鼠應(yīng)用生物素后，GK活性也提高40%~50%。同時，生物素也可增加胰島β細胞的GK活性及mRNA表達。

近幾年來，人們一直試圖在尋找一些對GK有活化作用的小分子化合物，并取得了一定進展。美國研究人員Grippo和他們的工作組使用分子篩選的方法從120,000個合成化合物中，篩選出了一個GK激活劑，代號為RO-28-0450。它是消旋體，R構(gòu)型為RO-28-1675，具有生物學(xué)作用。研究者給予糖尿病小鼠GK激活劑后，發(fā)現(xiàn)其動物反應(yīng)強烈，單次口服后，動物血糖下降一半，甚至低于正常血糖水平。注射給藥可以獲得同樣的效果。在能夠分泌胰島素的胰島β細胞上測定激活劑的作用，發(fā)現(xiàn)該激活劑可以在血糖并不高的情況下，誘導(dǎo)胰島β細胞分泌胰島素，幫助糖尿病患者產(chǎn)生少量的激素。當(dāng)化合物作用于肝細胞時，細胞釋放葡萄糖減少，從而解決了糖尿病的肝糖代謝問題。因此，美國生理學(xué)家Alan Cherrington評價說，同時作用于胰腺和肝臟的化合物是很有潛力的。在這之后英國科研人員Katy G.等人又發(fā)現(xiàn)了兩個既新穎又有潛力的葡萄糖激酶激活劑——GKA1和GKA2，并對其作用機制進行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其可刺激肝細胞中葡萄糖的磷酸化、糖酵解及糖原合成，增加GK對葡萄糖的親和力（前者可增加4倍，后者可增加11倍)。GKA1和GKA2d對GK抑制劑的親和力也強，可引起GK從細胞核向胞漿的轉(zhuǎn)移。有人認為，GKA1和GKA2的結(jié)合位點是催化位點和變構(gòu)位點之外的全新位點。

希望與挑戰(zhàn)并存

基于在血糖平衡控制中起到促進胰島素分泌和減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生的雙重作用，GK已被作為2型糖尿病藥物治療中的一個強有力的潛在靶點。研究人員對GK小分子激活劑的尋找具有很高的熱情，主要是因為這類小分子能夠影響2型糖尿病患者的上述兩個生理學(xué)反應(yīng)。一般認為，聯(lián)合治療較單獨治療對控制血糖有更好的效果，但由于GK激活劑具有影響胰島素釋放和肝臟葡萄糖代謝的功能，它可以作為單獨治療的有效藥物。因此，GK激活劑的前景十分樂觀：憑借在胰島素釋放和肝臟葡萄糖代謝中的重要作用，在不遠的將來它不但可以成為安全有效的臨床治療藥物，還能作為新的藥物工具來闡明GK在葡萄糖動態(tài)平衡中所起的復(fù)雜功能。

但是，GK激活劑的應(yīng)用還應(yīng)注意到利弊關(guān)系，主要問題是該類藥物可能造成低血糖。另一個潛在問題是肝臟可能會出現(xiàn)糖原蓄積問題，尤其是當(dāng)組織攝入大量糖時會更加嚴重。同時，該藥物有明顯的作用局限性，它可能對1型和嚴重的2型糖尿病無效，因為這兩種疾病患者的胰島素分泌極少或分泌不足。盡管如此，研究人員對該類藥物持樂觀態(tài)度，他們認為這種不足可以改觀，只要嚴格控制服用劑量就可以避免副作用的發(fā)生。

總之，隨著研究的深入，更多地了解代謝關(guān)鍵酶與糖尿病的關(guān)系，研制和開發(fā)改善關(guān)鍵酶活性的藥物，將為糖尿病的治療開辟一條嶄新的途徑。