中藥注射劑不良反應原因與對策

中藥注射劑不良反應的報告近來呈上升趨勢，生產(chǎn)者、使用者、研究者無不對其繃緊了弦。有人說，中藥注射劑是剛開始成長的新劑型，隨著使用量的大量增加，不良反應當然會增加，中藥注射劑的不良反應被夸大了；也有人說，中藥注射劑連有效成分是什么都不清楚，當然會產(chǎn)生不良反應。對于中藥注射劑在使用過程中出現(xiàn)的不良反應，究竟該如何評價和應對？記者日前采訪了部分專家學者，他們從其不良反應的表現(xiàn)、成因和積極應對等方面談了自己的看法。

現(xiàn)狀：患者質(zhì)疑醫(yī)院停用病例增多

胡女士躺在病床上看著那瓶中藥輸液瓶發(fā)呆，瓶子里幾個清晰可見的黑色顆粒讓胡女士不由得擔起心來。這種黑顆粒若是輸進自己的血液里，會不會出問題？猶豫再三她還是讓護士拔掉了輸液管。胡女士的擔心并不是多余的，全國政協(xié)委員、中國中醫(yī)科學院研究員周超凡在今年兩會期間，正式提案呼吁重視中藥注射劑不良反應問題。據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應監(jiān)測中心《藥品不良反應信息通報》（第10期）披露的數(shù)據(jù)顯示，自2003年1月1日至2005年6月30日，該中心頻繁接到關于中藥注射劑的不良反應病例報告，其中某種中藥注射劑的不良反應就有1006例，其嚴重不良反應報告共計30例，死亡11例；嚴重不良反應中最多的是急性血管內(nèi)溶血，有18例，其中8例死亡。

中國科學院院士陳可冀根據(jù)近3年全國藥物不良反應監(jiān)測報告分析，中藥注射劑不良反應約占中藥不良反應的3/4。在記者采訪的過程中，北京幾家大型醫(yī)院的有關負責人都表示，中藥注射劑在他們醫(yī)院已經(jīng)暫停使用了。據(jù)北京兒童醫(yī)院藥劑科主任盧燕介紹說，北京兒童醫(yī)院原則上已經(jīng)不購進中藥注射劑了。原因有很多，雙黃連粉針劑是因為顆粒大、工藝粗糙而放棄使用；穿琥寧注射劑是因為發(fā)生不良反應造成血小板減少而停用；莪術油注射液是因為導致肺炎、過敏反應嚴重而停用。解放軍306醫(yī)院藥劑科主任吳九鴻說，在中藥注射劑不良反應頻繁出現(xiàn)的時候，醫(yī)院能做的是更加慎重對待中藥注射劑。他認為，中藥注射劑的不良反應，與中藥注射劑的原料、添加劑、pH值、滲透壓、微粒以及生產(chǎn)工藝等都有直接的關系，有些中藥注射劑每個批次之間的顏色、澄明度都不一樣，值得廣泛關注。

中藥注射劑不良反應為什么以前的報告較少？北京中醫(yī)藥大學制藥系副主任杜守穎教授介紹說，中藥注射劑研究在解放初期就開始了。1954年，武漢制藥廠對柴胡注射劑重新鑒定并批量生產(chǎn)，成為國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)的第一個中藥注射劑品種。隨后，我國科研人員又陸續(xù)研制成功了茵梔黃注射液、板藍根注射液等20余個品種。上世紀80年代前后，全國研制成功并用于臨床的中藥注射劑品種逐漸增多，最多時達到700多種，除少部分被批準工業(yè)化生產(chǎn)外，其中絕大部分作為醫(yī)院制劑生產(chǎn)、使用。由于其當時使用的范圍小，國家還沒有建立起有效的藥物不良反應監(jiān)測機制，所以在當時中藥注射劑不良反應到底發(fā)生了多少尚不清楚。

成因：質(zhì)量不穩(wěn)工藝落后用法不當缺乏評價

杜守穎指出，中藥注射劑是現(xiàn)代中藥劑型的發(fā)展方向之一。中藥注射劑的優(yōu)點在于藥效迅速，作用可靠，更適于搶救危重病癥之用，是中醫(yī)治療急癥必不可少的劑型。有些中藥注射劑還可發(fā)揮定位藥效，如消痔靈注射液可用于治療痔瘡；當歸注射液可以穴位注射等。當然，中藥注射劑和西藥注射劑一樣，由于不像內(nèi)服劑型能經(jīng)過肌體的防御組織（如肝臟等），所以質(zhì)量要求比其他劑型嚴格，使用不當更易發(fā)生危險。

那么，當前中藥注射劑不良反應多發(fā)的原因究竟有哪些呢？

杜守穎認為，使用中藥注射劑發(fā)生不良反應的原因很多，主要問題出在其質(zhì)量標準低、生產(chǎn)工藝落后、使用方法不得當、缺乏上市后再評價機制等幾個方面。

由于中藥注射劑大部分是上世紀80年代前后研制的，受當時的研究條件限制，工藝水平落后，有效成分大部分不清楚，很多原藥材產(chǎn)地不固定，藥材質(zhì)量不穩(wěn)定，從而導致注射劑的質(zhì)量不穩(wěn)定；另一個原因是企業(yè)不重視注射劑的工藝、質(zhì)量的深入研究，各企業(yè)間只注重現(xiàn)有產(chǎn)品的仿制和改劑型，有的只適合制成水針劑的品種，卻改成了凍干粉針劑。如醒腦注射液，主要成分是麝香、冰片、梔子、郁金等藥物的揮發(fā)油，但是有人看到其市場前景，在無法仿制（因為是中藥保護品種）的情況下，就將劑型改成了凍干粉針劑，其效果當然不如水針劑好。有的中藥注射劑只適合肌注，卻被改為靜脈注射。此外，中藥注射劑質(zhì)量標準相對太低，有的連含量測定都沒有，更別提特異性鑒別反應。

臨床醫(yī)生不按照中醫(yī)理論指導使用，也是導致不良反應增多的原因。中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院藥劑科主任王麗霞認為，“發(fā)燒用清開靈針，感染用雙黃連粉針，心血管病用香丹針”，已經(jīng)是中醫(yī)和西醫(yī)圈內(nèi)不成文的法則。這相當于將中醫(yī)的熱證與西醫(yī)的感染性炎癥劃等號。但在臨床上，這個等號并不完全成立，套用化學藥研究模式的中藥藥理作用與客觀層次的中藥功能是有區(qū)別的。王麗霞說，中藥注射劑是改變了傳統(tǒng)中藥劑型以提高療效的新劑型，在臨床治療中療效確切，但仍要以中醫(yī)藥理論為指導。僅就感冒藥為例，中醫(yī)將感冒分為風寒感冒、風熱感冒、表寒里熱型感冒，治療風熱感冒的藥物不適用于風寒感冒。但是哪些癥狀屬于風寒感冒、哪些癥狀屬于風熱感冒？如果不加說明，非中醫(yī)專業(yè)人士無從知曉。王麗霞建議生產(chǎn)廠家在書寫中藥注射劑的說明書時應注意此問題，使用中藥注射劑的醫(yī)生也應該注意相關知識的學習。在采訪中，很多中醫(yī)藥專家指出，從藥和證是否相符的角度來分析和探討中藥注射劑的安全性問題也是解決中藥注射劑不良反應多發(fā)的重要途徑之一。

對策：制定嚴格標準 應用創(chuàng)新工藝 完善臨床用法 構筑安全屏障

盡管中藥注射劑不良反應報道有增加的趨勢，但是杜守穎認為，中藥注射劑是現(xiàn)代中藥劑型的發(fā)展方向之一，是中醫(yī)治療急癥必不可少的劑型。如何有效避免中藥注射劑的不良反應，采訪中，專家們從建立更為嚴格的質(zhì)量標準、在生產(chǎn)中推廣現(xiàn)代工藝技術、在臨床中注意在中醫(yī)理論指導下使用、建立中藥注射劑再評價機制等方面進行了探討。

1、質(zhì)量：多指標測定建立生產(chǎn)基地

據(jù)了解，目前國家批準的109種中藥注射劑中，由于藥品標準頒布的時間不同，已有的中藥注射劑的質(zhì)量標準參差不齊。除少量新批準的中藥注射劑外，大部分中藥注射劑有效成分含量不明確。

杜守穎說，1993年，國家制定了中藥注射劑研發(fā)的技術要求，其中關鍵的一項規(guī)定是：以凈藥材投料制成的中藥注射劑中，可測成分必須達到總固體物的20％（靜脈注射劑不低于25％）；以有效部位投料制成的中藥注射液中，可測成分必須達到總固體物的70％（靜脈注射劑不低于80％）。這些規(guī)定沿用至今。但在1993年前上市的中藥注射劑，尤其是復方中藥注射劑，成分究竟是什么？尚不得而知。目前，我國對中藥注射劑的要求檢查的項目已達10多個，并提出了與國際接軌的指紋圖譜要求，以提高技術含量，增加安全性。杜守穎認為，從劑型創(chuàng)新到重視療效，進而重視安全性，再到安全性、有效性、可控性并重，符合中藥注射劑的發(fā)展歷程。下一步的研究方向應該是建立多指標項含量測定的質(zhì)量標準。

杜守穎指出，以往相關的質(zhì)量標準只對個別指標成分或有效成分定性定量，不足以保證中藥注射劑產(chǎn)品的安全。中藥多指標項含量測定將使中藥注射劑質(zhì)量提高到一個新的水平，其有效成分將更加明確，對其不良反應的控制水平也將大大提高。

據(jù)悉，2000年，原國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)了《加強中藥注射劑質(zhì)量管理》157號文，明確提出中藥注射劑要求建立指紋圖譜檢測標準，并于2000年8月頒發(fā)了《中藥注射劑指紋圖譜研究技術指導原則》（試行），在全國掀起了中藥指紋圖譜研究的熱潮。近5年來，我國中藥指紋圖譜研究取得了重大進展，不僅已對紅花、黃芪、丹參、三七等30多種常用中藥材及黃芪注射液、血塞通注射液等70多種中藥注射劑的指紋圖譜進行了系統(tǒng)研究、建立了指紋圖譜檢測標準，而且在指紋圖譜的評價方面也已取得了重大進展，開發(fā)了多種計算機指紋圖譜相似度評價軟件，使指紋圖譜評價由最初的峰面積比值計算發(fā)展成為計算機模擬識別，不僅節(jié)約了大量的時間，而且使評價更加客觀、科學。為促進中藥指紋圖譜的研究，科技部還在2003年的“創(chuàng)新藥物與中藥現(xiàn)代化”項目中，對中藥指紋圖譜的研究進行了立項資助，有效地促進了我國中藥指紋圖譜研究的開展和標準的實施。不過，由于中藥大多是復方制劑，其指紋圖譜還有不完善的地方，強制執(zhí)行指紋圖譜質(zhì)量檢測目前還有困難。國家對中藥注射劑指紋圖譜質(zhì)量檢測也只是指導意見，而不是強制執(zhí)行。

杜守穎認為，在有效成分不清楚的現(xiàn)階段，提高中藥注射劑質(zhì)量的另一條途徑是生產(chǎn)廠家建立自己的生產(chǎn)基地，藥材的產(chǎn)地固定到縣、鄉(xiāng)以下行政區(qū)域，在種植、采摘等方面按照國家GAP規(guī)范進行，以便控制藥材質(zhì)量、提高中藥注射劑的質(zhì)量。

2、臨床：恰當用藥中病即止

中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院急診科主任楊秀捷長期工作在急診一線，在中藥注射劑的使用方面積累了一些經(jīng)驗，她認為應該從五個方面注意中藥注射劑的使用，其不良反應大部分可以避免。

遵守用藥說明，適當加液隔開。有些中藥注射劑不宜與西藥同時使用，應當間隔一段時間，否則易產(chǎn)生嚴重的不良反應。楊秀捷的經(jīng)驗是，在兩種藥物之間輸一些液體，如葡萄糖、氯化鈉注射液等，隔開兩種藥物，防止兩種藥物在血液中混合發(fā)生化學反應，可以避免不良反應發(fā)生。

掌握用法用量，避免加大濃度。中藥注射劑說明書上大多注明使用該藥時需要加一定液體量稀釋方可應用，按照說明書執(zhí)行是比較安全的，而超出用藥濃度則易出現(xiàn)不良反應。

藥物合用恰當，重視配伍禁忌。由于中藥成分復雜，針劑的研制和應用時間相對較短，至今中藥注射劑與其他藥物的配伍尚屬科研空白，因此應嚴格遵守藥品說明書，盡量單獨使用，不宜與其他藥物在同一容器中混合使用。據(jù)報道，使用魚腥草注射劑出現(xiàn)不良反應的22例中，18例有與其他藥物在同一容器中混合應用史。楊秀捷認為，為防止不良反應發(fā)生，在中藥注射劑溶于欲輸液體后必須進行不溶性微粒檢查，無沉淀析出方可應用。

堅持中病即止，防止長期用藥。中藥注射劑都有用藥療程，當療效不佳時應及時換藥。長期使用也會有不同程度的不良反應，且用藥時間過長時易使藥物在體內(nèi)蓄積而引起中毒或者產(chǎn)生藥物依賴性。如牛黃解毒注射液具清熱解毒的功效，過量使用仍然會導致中毒。楊秀捷認為，經(jīng)治療癥狀消失，就要及時停藥。

注意體質(zhì)因素，細查過敏反應?；颊咭蚰挲g、性別、體質(zhì)不同存在著個體差異，盡管正確使用了中藥注射劑，在某個個體也會產(chǎn)生不良反應。楊秀捷說，在臨床中使用中藥注射劑時應密切觀察，注射完應留院觀察一段時間，以確保用藥安全。

楊秀捷強調(diào)，中藥注射劑所致不良反應在臨床上時有發(fā)生，應早期發(fā)現(xiàn)、及時停藥、及時治療。

3、生產(chǎn)：政策支持工藝改進

制造工藝落后也是導致中藥注射劑產(chǎn)生不良反應的因素之一。從中藥注射劑制備工藝調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，采用提取有效成分單體占5.50%，提取有效部位占12.84%，水煎醇沉占32.11%，醇提水沉占8.26%，水蒸氣蒸餾占10.09%，綜合法占17.3%；除去12個保密品種工藝不得而知外，其余97個品種中，很少有新方法、新技術、新工藝的應用。

杜守穎認為，加快提高工藝技術水平是當務之急。如導致中藥注射劑不良反應的原因之一是注射劑中的雜質(zhì)殘留、顆粒過大。而微孔濾膜技術、超濾等現(xiàn)代先進的技術如果能在中藥注射劑生產(chǎn)中推廣，將能解決注射劑中的雜質(zhì)殘留、顆粒過大的問題，從而大大提高中藥注射劑的質(zhì)量。但按照國家的有關規(guī)定，廠家要進行工藝改進，就必須重新申報，中藥注射劑的藥理、毒理、臨床試驗等相關研究就要重新進行，而在銷售價格上國家并沒有鼓勵政策。于是生產(chǎn)廠家為了節(jié)約成本，就按照幾十年前的工藝進行生產(chǎn)。杜守穎認為，國家應該制定相應的措施鼓勵生產(chǎn)廠家進行制備工藝研究和技術改進、提高，只有這樣，中藥注射劑的安全性才能提高。

4、再評價：構筑安全屏障確保用藥安全

近3年來，中藥注射劑的不良反應在數(shù)量上增幅較大、品種也較多，國家藥品不良反應監(jiān)測中心曾先后通報了清開靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、參麥、魚腥草、蓮必治等注射劑的不良反應，并對葛根素注射劑的說明書作了修訂。周超凡認為：“中藥注射劑是我國獨創(chuàng)的中藥新劑型，其化學成分非常復雜、制備工藝有待完善、質(zhì)量標準不夠合理、臨床療效缺乏嚴格觀察。因此迫切需要從安全性、有效性、處方的合理性和工藝等方面對其進行上市后的再評價。不要因為不良反應毀了中藥注射劑?！?/p>

周超凡說，同其他藥品一樣，中藥注射劑上市前所做的動物實驗和臨床試驗，限于動物種屬、受試人群、觀察病種、用藥情況等因素，很難準確預測日后大量用于臨床的安全性，因此需要對其上市后的安全性進行再評價。只有再評價，才可及時找出產(chǎn)生問題的環(huán)節(jié)并修正問題，這樣，引起質(zhì)量問題和不良反應的不確定因素就可減少。

從有效性看，周超凡認為中藥注射劑在臨床使用中還是處于輔助治療地位。比如，一項調(diào)查結果顯示，使用雙黃連注射劑的4382份病例中，無合并用藥的僅占1.03％（45份），82.79％合用了抗生素。治療感染性疾病是雙黃連注射劑的主要用途，如果單獨使用雙黃連效果如何還需要數(shù)據(jù)支持。

從處方組成上看，目前使用的中藥注射劑屬于復方制劑的有50種，原料藥在3味以上的有34種，超過5味的16種，超過7味的6種，甚至有的多達12味。59種單味注射劑涉及的51種原料藥中，不屬于我國《藥典》（2000年版）法定品種的多達21個。周超凡認為，以非藥典法定品種為原料，其質(zhì)量標準、化學成分、毒性大小等可以參考的資料較少，這也是中藥注射劑不良反應難以在上市前的臨床研究中發(fā)現(xiàn)的一個原因。部分中藥注射劑需要在藥理、毒理以及臨床有效性方面進行再評價。

藥品上市后再評價工作在我國剛剛起步。王麗霞建議，使用中藥注射劑的醫(yī)院應該嚴格按照國家有關部門制定的藥品不良反應監(jiān)測的要求，及時、準確地反映中藥注射劑在使用過程中出現(xiàn)的不良反應情況，以便給有關部門對藥品進行再評價提供參考。北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任李大魁建議，有關部門應該把臨床評估列入對中藥注射劑的考評范圍，應先采取“試字號”運行兩三年，然后再發(fā)正式的生產(chǎn)批準文號，以確?；颊哂盟幇踩?。

中藥注射劑只有幾十年的歷史，在研制、生產(chǎn)和使用中難免會出現(xiàn)這樣和那樣的問題，有理由相信，隨著科技的進步、隨著法規(guī)的完善、隨著使用經(jīng)驗的豐富，中藥注射劑將會為人類的健康起到應有的作用，其不良反應也將會得到有效的控制。