中藥注射劑輔料應(yīng)用研究引人關(guān)注

中藥注射劑成型工藝所用輔料包括溶劑、助溶劑和增溶劑、抗氧劑和抗氧增效劑、pH值調(diào)節(jié)劑、滲透調(diào)節(jié)劑、膨松劑、局部疼痛減輕劑等。其中，助溶劑和增溶劑、抗氧劑和抗氧增效劑、局部疼痛減輕劑等幾大類(lèi)，并非屬于必須使用的輔料，而溶劑、pH值調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、膨松劑等幾類(lèi)輔料必須使用，但要根據(jù)具體中藥注射劑品種進(jìn)行品種和使用量的篩選試驗(yàn)。

促溶劑應(yīng)用復(fù)雜多樣

以原生藥材投料的中藥單方和復(fù)方注射液，在一般情況下均用注射用水作為溶劑，當(dāng)提取物中含有較難溶于水的有效成分時(shí)，常采用復(fù)合溶劑。如銀杏葉提取物中，內(nèi)酯難溶于水，含銀杏葉提取物的銀杏葉注射液、銀杏達(dá)莫注射液均用水-乙醇-甘油（80:8:12）復(fù)合溶劑。以有效部位投料的中藥注射劑，當(dāng)有效部位易溶于水，選用注射用水作為溶劑，如人參多糖注射液。當(dāng)有效部位難溶或不溶于水，如銀杏內(nèi)酯注射液，一是選用復(fù)合溶劑（潛溶劑）乙醇-甘油（4:6）或乙醇-丙二醇（4:6）直接制成注射液；還可以選用尿素、PVP、聚乙二醇-6000、卡波姆等制成固體分散體后再用注射用水作溶劑制成注射液。當(dāng)必須制成凍干粉針劑時(shí)，則不能選用復(fù)合溶劑，而應(yīng)首先制成固體分散體，再用水作溶劑才能制成凍干粉針劑。

某些中藥注射劑有含揮發(fā)油的中藥，如五味子、金銀花、柴胡、當(dāng)歸、干姜、冰片、麝香、細(xì)辛等，一般采用水蒸氣蒸餾提取芳香油或制備芳香水，然后將藥渣用水提醇沉等工藝進(jìn)行分離純化。在成型工藝中一般多采用適量吐溫-80作增溶劑，如生脈注射液、金銀花注射液、復(fù)方柴胡注射液、復(fù)方當(dāng)歸注射液、醒腦靜注射液、細(xì)辛注射液等均采用吐溫-80增溶，可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光，使藥液澄明。

穩(wěn)定劑有效抗氧化

某些中藥注射液中含有可能被水解、氧化成分時(shí)，在制劑成型的處方篩選中，應(yīng)加入穩(wěn)定劑（包括水解阻止劑、抗氧劑）進(jìn)行試驗(yàn)，篩選出適宜適量的穩(wěn)定劑。例如青風(fēng)藤內(nèi)含青藤堿，易被氧化，用0.2%的硫代硫酸鈉作抗氧劑即可使青風(fēng)藤注射液穩(wěn)定。黃芩中含有易被氧化的黃芩素等黃酮類(lèi)化合物，黃芩注射液處方篩選中加入0.1%無(wú)水亞硫酸鈉作抗氧劑即可使黃芩素等成分不被氧化而含量下降。含有銀杏葉提取物的注射液，其有效成分黃酮和內(nèi)酯均易水解和氧化，在處方篩選中，使用多元羥基化合物（枸櫞酸、甘露醇、山梨醇等）和蛋氨酸，并將pH值調(diào)節(jié)至4.5左右，即可阻止水解和氧化，效果較理想。

pH值調(diào)節(jié)介于3～10之間

中藥注射劑中的成分比較復(fù)雜，某些成分在弱酸環(huán)境下穩(wěn)定，某些成分在弱堿環(huán)境下穩(wěn)定，而另一些在中性環(huán)境下穩(wěn)定。因此，研制中藥注射劑pH值調(diào)節(jié)劑十分重要。血液的正常pH值一般在7.3～7.4之間，但具有緩沖作用，可耐受pH值3～10的注射劑。對(duì)于規(guī)格為50～100毫升的中藥?kù)o脈滴注輸液制劑，pH值可在3.5～9.0，對(duì)于小針劑，pH值可在3～10的范圍內(nèi)，對(duì)凍干粉針劑，由于注射前還需用注射用水或5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液稀釋?zhuān)话阋部墒筽H值在3～10范圍。

中藥注射劑使用的pH調(diào)節(jié)劑主要有無(wú)機(jī)酸類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)；堿類(lèi)3類(lèi)。使用何種pH值調(diào)節(jié)劑以及最適宜的范圍，應(yīng)根據(jù)具體中藥注射劑進(jìn)行pH值調(diào)節(jié)劑及其范圍的篩選試驗(yàn)。含有燈盞細(xì)辛藥材提取物的注射劑，如燈盞花素注射劑、燈盞細(xì)辛注射劑、紅景天燈盞花素注射劑等，不能用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，否則影響燈盞花乙素的含量測(cè)定，而應(yīng)選用枸櫞酸和氫氧化鈉作pH調(diào)節(jié)劑，pH值較適宜的范圍應(yīng)為6.0～7.5。

含有銀杏葉提取物的注射劑，最適宜的pH值應(yīng)為3.5～5.0，如果pH值高于5.0，則白果內(nèi)酯幾乎全部水解而損失。人參四逆注射劑，其最適宜的pH值應(yīng)為5.0～7.0，如pH值低于5.0，人參酸性皂苷易破壞而損失，如果pH值高于7.0，則附子生物堿類(lèi)溶解度降低，易于產(chǎn)生沉淀而使其含量降低。

滲透壓調(diào)節(jié)遵循3原則

在制備裝量50毫升以上的中藥輸液制劑時(shí)，與制備化學(xué)藥品輸液制劑一樣，需要使用滲透壓調(diào)節(jié)劑以調(diào)節(jié)藥液的滲透壓與血漿等滲。常用的滲透壓調(diào)節(jié)有氯化鈉、葡萄糖、甘油等。含有燈盞細(xì)辛藥材的中藥輸液制劑，如燈盞細(xì)辛輸液劑、燈盞花素輸液劑、紅景天燈盞花素輸液劑不能使用氯化鈉作滲透壓調(diào)節(jié)劑，否則影響燈盞花乙素的含量測(cè)定，使含量下降90%左右，鑒于燈盞花輸液制劑的pH范圍較高，宜選用2.6%甘油作滲透壓調(diào)節(jié)劑。

當(dāng)中藥輸液制劑的pH值在6.0以上時(shí)，不宜用葡萄糖作滲透壓調(diào)節(jié)劑，否則葡萄糖分解生成5-羥甲基糠醛，使藥液顏色加深，應(yīng)考慮使用0.9%氯化鈉或2.6%甘油作滲透壓調(diào)節(jié)劑。

中藥輸液劑滲透壓調(diào)節(jié)的選用需要遵循三個(gè)原則：一是不應(yīng)影響鑒別、檢查和含量測(cè)定；二是應(yīng)適應(yīng)中藥輸液制劑的pH值范圍，滲透壓調(diào)節(jié)劑在此pH值范圍內(nèi)應(yīng)穩(wěn)定；三是滲透壓調(diào)節(jié)不應(yīng)與中藥輸液制劑發(fā)生反應(yīng)而引起沉淀。

蓬松骨架促溶解

凍干粉針的成型必須使用膨松劑，使藥品制劑凍干后形成飽滿(mǎn)而膨松的骨架。膨松劑起兩種作用，一種起膨松骨架作用，一種是起助溶作用，使凍干后易于溶解形成澄明的溶液。近年來(lái)，使用的膨松劑分為兩大類(lèi)：氨基酸類(lèi)（甘氨酸、丙氨酸、組氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺等）主要起膨松骨架作用；而甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、多元醇肌醇、白蛋白、明膠等主要起助溶作用，但也起膨松骨架作用，尤其是葡聚糖、甘露醇、聚乙二醇既有良好的助溶作用也有很好的膨松骨架作用。