非小細(xì)胞肺癌一線治療進(jìn)展

肺癌是目前全世界都面臨的嚴(yán)重健康問題。每年都有超過110萬的病人死于肺癌,吸煙與肺癌的發(fā)生密切相關(guān)。在美國(guó),無論男性還是女性,肺癌均是首位的癌癥死因。目前大多數(shù)NSCLC患者在診斷時(shí)已處于疾病晚期,Ⅳ期患者的5年生存率還不到1%。20世紀(jì)90年代后,盡管一些新藥含鉑方案(如泰素、多西他賽和吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑)已廣泛用于晚期NSCLC的治療,但僅適度改善了生存(與老藥含鉑方案相比,使中位生存時(shí)間延長(zhǎng)1~2個(gè)月),故目前晚期NSCLC的治療需求遠(yuǎn)未得到滿足。

一線治療

目前晚期NSCLC一線治療領(lǐng)域已達(dá)成的共識(shí)是:

1.兩藥含鉑方案治療體力評(píng)分佳的晚期NSCLC,可延長(zhǎng)生存期,改善生活質(zhì)量。

2.第三代新藥方案優(yōu)于老藥方案。

3.具有較佳PS評(píng)分的老年患者可安全地接受化療。

4.化療的臨床效益在PS2的患者中仍不確定。

多項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)、重要的協(xié)作組研究及薈萃分析均顯示,新藥兩藥含鉑方案一線治療晚期NSCLC的療效相同。各方案間的主要區(qū)別在于毒性特征、給藥的方便性和治療費(fèi)用的不同。在美國(guó),晚期NSCLC一線治療的總體緩解率為20%~50%,中位生存期為8~10個(gè)月,1年生存率為30%~35%,2年生存率約為10%~15%。

目前看來,應(yīng)用化療治療晚期NSCLC已經(jīng)達(dá)到了平臺(tái)期,而為了進(jìn)一步提高晚期NSCLC的治療效果,多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估了分子靶向藥物聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的療效和安全性。在各種治療肺癌的靶向藥物中,EGFR抑制劑吉非替尼或Erlotinib聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果均為陰性,未證實(shí)化療聯(lián)合EGFR抑制劑可改善生存。

在2005年ASCO 和WCLC會(huì)議上報(bào)告的ECOG4599研究比較了泰素/卡鉑±貝伐單抗一線治療晚期NSCLC的療效。該研究證實(shí),貝伐單抗聯(lián)合泰素/卡鉑一線治療非鱗型NSCLC較單純泰素/卡鉑化療能顯著提高客觀緩解率(27%對(duì)10%,P<0.0001)及無進(jìn)展生存(6.4個(gè)月對(duì)4.5個(gè)月,P<0.0001),同時(shí)也顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間,中位生存期分別為12.5個(gè)月對(duì)10.2個(gè)月(P=0.007,見表1)。該項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)是10年來唯一一項(xiàng)顯示標(biāo)準(zhǔn)化療(泰素+卡鉑)聯(lián)合靶向藥物能明顯改善晚期初治NSCLC生存的陽性研究,也是單克隆抗體靶向藥物聯(lián)合化療治療晚期NSCLC獲得陽性結(jié)果的第一項(xiàng)研究,這提示對(duì)于一些特定患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式已經(jīng)發(fā)生變化。因此EOCG推薦,對(duì)于沒有禁忌證(有出血史、腦轉(zhuǎn)移)的晚期非鱗型NSCLC患者,泰素/卡鉑聯(lián)合貝伐單抗可作為一線治療的參照方案,美國(guó)NCCN也于去年修訂了NSCLC治療指南,將貝伐單抗聯(lián)合化療作為晚期NSCLC一線治療方案。

體力評(píng)分佳老年病人的一線治療

大量臨床研究表明,年齡超過70歲但PS評(píng)分佳的老年病人能成功接受聯(lián)合化療。

意大利研究組評(píng)估了長(zhǎng)春瑞濱治療老年NSCLC患者(中位年齡74歲)的療效,其中PS0~1分的患者占76%。結(jié)果顯示,長(zhǎng)春瑞濱組中位生存期和1年生存率均顯著優(yōu)于觀察組。ECOG5592研究也支持具有較佳PS評(píng)分的老年患者可接受以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。該研究的三組病人(順鉑/VP-16組、順鉑/大劑量泰素組及順鉑/小劑量泰素組)中均有10%~17%的患者年齡大于70歲,這部分患者的緩解率及無進(jìn)展生存均與70歲以下患者相近。

ECOG1594研究分層分析顯示,年齡<70歲和≥70歲患者接受新藥含鉑方案治療的緩解率、中位生存時(shí)間和1年生存率均無顯著差異。CALGB9730研究比較了泰素/卡鉑和泰素單藥一線治療晚期NSCLC的療效,根據(jù)年齡進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn),年齡大于70歲患者的生存時(shí)間與年齡小于70歲的病人相同。此外也有研究顯示,具有較佳PS評(píng)分年齡超過80歲的患者仍能接受化療。

體力評(píng)分差患者的一線治療

在晚期NSCLC患者中,PS為2的病人占了相當(dāng)大的比例,且被排除在臨床試驗(yàn)之外。目前證據(jù)支持,化療可以改善PS為2患者的疾病相關(guān)癥狀,且較不治療可延長(zhǎng)生存,然而與PS為0/1的患者相比,PS為2的患者總體預(yù)后仍很差。ECOG1594研究、CALGB9730研究、ECOG1599研究以及SWOG0027研究等均對(duì)PS為2的患者進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示,此亞組患者中位生存期多為2~4個(gè)月,且具有相對(duì)較高的毒性發(fā)生率。分子靶向藥物在此亞組人群中的角色值得探討。

小 結(jié)

不吸煙是預(yù)防肺癌最有效的方法。對(duì)于Ⅳ期且PS評(píng)分較佳的NSCLC患者,化療可以改善生活質(zhì)量及生存,應(yīng)用靶向藥物治療NSCLC具有美好的前景,而化療聯(lián)合靶向藥物將可以使ⅢB/Ⅳ期 NSCLC最終成為一種“慢性”疾病,使患者得到更長(zhǎng)期的生存。

表1ECOG4599:泰素/卡鉑(PC)±貝伐單抗(B)一線治療晚期NSCLC療效

PC PCB P值

評(píng)估病人數(shù)431424

總緩解率(%)1027.2<0.0001

中位生存期(月)10.212.50.007HR0.77

疾病進(jìn)展時(shí)間(月)4.56.4<0.0001HR0.62

1年生存率(%)43.751.9

2年生存率(%)16.922.1

男性 女性

總生存 HR0.69HR0.96

P=0.003P=0.8