維生素A衍生物可做低不良反應(yīng)肺癌藥物前體

通常能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)而不會(huì)導(dǎo)致患者痛苦或?qū)ζ渖斐赏{的不良反應(yīng)的藥物被認(rèn)為是理想的抗腫瘤藥物，但遺憾的是，大多數(shù)抗腫瘤藥物都具有比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。最近，美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一種維生素A衍生物表現(xiàn)出了防止和緩解實(shí)驗(yàn)鼠肺癌發(fā)生和腫瘤生長(zhǎng)速度的潛力，該研究結(jié)果已發(fā)表在最新一期的國(guó)際《腫瘤基因》（《Oncogene》）雜志上。這種被稱為叫做視黃醛（Bexarotene）的維生素A衍生物不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚發(fā)炎——這一不良反應(yīng)曾限制了其他維生素A衍生物在癌癥治療中的應(yīng)用。

癌癥的預(yù)防研究是找到適合那些患癌癥風(fēng)險(xiǎn)較高的健康者使用的藥物。但是這些潛在患者通常都不愿意在沒(méi)有患癌癥前服用藥物而讓自己感覺(jué)好像已經(jīng)生病了一樣。因此，預(yù)防性的“藥物”應(yīng)該是容易被人接受并且不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的物質(zhì)。

之前已經(jīng)有研究顯示Bexarotene表現(xiàn)出了治療癌癥的潛力。這種物質(zhì)能夠延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌患者的壽命。非小細(xì)胞肺癌是最常見(jiàn)的一種肺癌類型，占所有肺癌病例的80％，并且被確診為晚期癌癥的患者5年存活率低于5％。2005年，英國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，一種維生素A的衍生物——維甲酸可使因吸煙受到損害的、被稱為肺泡的肺部微小氣囊逐步恢復(fù)功能，從而為治療肺氣腫等嚴(yán)重肺部疾病提供了希望。

在最新的研究中，研究者通過(guò)基因工程手段讓實(shí)驗(yàn)鼠成為患人類肺癌的遺傳“高危鼠”，當(dāng)用肺致癌物刺激時(shí)就會(huì)導(dǎo)致它們發(fā)生人類肺癌。華盛頓大學(xué)的研究人員證明接受劑量的Bexarotene能夠治療實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)較少、較小的良性和惡性腫瘤。研究人員看到接受了12周Bexarotene治療的實(shí)驗(yàn)鼠（在注射肺致癌物質(zhì)后，體內(nèi)已形成良性腫瘤），體內(nèi)的腫瘤減少了約50％。此外，Bexarotene還能抑制惡性腫瘤的形成（抑制率約50％）。

數(shù)年來(lái)，世界各地的研究人員將維甲酸作為一種有潛力的化療藥物進(jìn)行廣泛研究，發(fā)現(xiàn)這類物質(zhì)有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、生長(zhǎng)、分化和擴(kuò)增。而且，研究人員目前已經(jīng)創(chuàng)造出了一類新的維生素衍生物（其中就包括Bexarotene），這類物質(zhì)被稱為Rexinoids。

與維甲酸相比，Rexinoids毒性更低，并且Bexarotene（屬于Retinoids）到目前為止被認(rèn)為是最有潛力作為化學(xué)預(yù)防藥物的候選。但是，雖然這種物質(zhì)造成的不良反應(yīng)非常低，但是它卻會(huì)使一些使用患者的血脂水平上升。服用Bexarotene的患者通常需要服用另外的藥物來(lái)降低他們的膽固醇和甘油三酸酯水平。令人欣慰的是，目前正處于實(shí)驗(yàn)室研究階段的一種叫做UAB30的新型Rexinoid表現(xiàn)出了較低的增血脂類不良反應(yīng)。

目前，美國(guó)的研究人員也正在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)這種新化合物。如果證實(shí)它的確有效，那么這類Rexinoids物質(zhì)就極有可能進(jìn)入治療癌前病變或支氣管發(fā)育異常患者的臨床試驗(yàn)階段；如果在人臨床試驗(yàn)中能緩解癌癥發(fā)展，那么這些藥物就可能成為預(yù)防肺癌的常規(guī)藥物。

為此，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）以國(guó)立癌癥研究所（NCI）為主體成立了一個(gè)研究小組，專門研究維生素A與腫瘤發(fā)生的關(guān)系，他們認(rèn)為腫瘤的有效逆轉(zhuǎn)因子之一是維生素A及其衍生物。一般腫瘤的發(fā)生與成長(zhǎng)分三期，即開(kāi)始、腫瘤前期與形成。腫瘤前期是從開(kāi)始期向形成期轉(zhuǎn)變，一般在人體中需要20年的時(shí)間，已有研究顯示腫瘤前期的細(xì)胞期的細(xì)胞會(huì)進(jìn)行修補(bǔ)，并自行恢復(fù)正常。而維生素A的主要作用是使基因已改變的少數(shù)細(xì)胞發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

此領(lǐng)域一些最新的研究成果為：美國(guó)研究人員Swarm發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)大鼠移植軟骨肉瘤以后，補(bǔ)充維生素A衍生物（1，3-順式-視黃醇）能抑制肉瘤生長(zhǎng)；Bollag發(fā)現(xiàn)視黃醇能使實(shí)驗(yàn)鼠因致癌因子誘發(fā)的乳頭瘤的體積縮小，他還發(fā)現(xiàn)視黃酸類似物還能使人體的鱗狀細(xì)胞與基底細(xì)胞癌消退。

由于服用大劑量維生素A會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)。因此一些研究人員建議目前的重要課題是如何合成與篩選沒(méi)有毒性作用的新維生素A衍生物，來(lái)預(yù)防與治療腫瘤。