分子生物學研究促進抑郁癥治療

流行病學資料顯示，抑郁癥具有發(fā)病率高、患病率高、復發(fā)率高、自殺率高，而知曉率低、治療率低等特點，給社會造成了極大的經濟負擔，因而受到全球各國的關注。然而，本癥的病因及發(fā)病機制至今未明。學術界的觀點認為，抑郁癥是在生物、心理及社會等多種因素相互作用下發(fā)病的，其中生物學因素更應受到重視。

近年來，隨著神經影像學、神經生物化學、分子生物學和神經電生理學等研究方法的快速發(fā)展與應用，以及不同藥理機制的抗抑郁新藥的不斷問世，科學家們從不同的層面和角度探索了該病的生物學特征，提出了一些基于抑郁癥的臨床現(xiàn)象學及治療學的病因學假說，與這些假說有關的各種神經遞質或(和)受體，以及與它們合成或代謝有關的酶等可作為分子生物學研究的候選基因，且目前在這些方面已經取得了諸多進展。

TPH基因與抑郁發(fā)病有關

色氨酸羥化酶（TPH）是5-羥色胺（5-HT）合成反應的限速酶，通過影響5-HT系統(tǒng)代謝來調控5-HT系統(tǒng)的功能，其基因定位于第11號染色體短臂14-15.3區(qū)（11p14-15.3）。

研究人員對TPH基因多態(tài)性與抑郁癥的關系進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)，焦慮與抑郁共病的產后女性患者與正常對照組比較，T27224C多態(tài)性基因頻率明顯不同，因此推測TPH基因與抑郁的發(fā)病有關。另有研究人員通過TPH基因與5-羥色胺轉運體（5-HTT）基因的相互關系研究，提示精神分裂癥患者的TPH×5-HTTLPR基因型與正常對照組顯著不同，AA×Ⅱ型和AC×ss型明顯增高；而抑郁癥患者與正常對照組之間比較卻無差別。

MAO基因與男性重癥抑郁相關

單胺氧化酶（MAO）是單胺類神經遞質的滅活酶，因此被認為可能與抑郁癥的發(fā)病有關。

研究人員研究了MAO-A基因多態(tài)性與男性重癥抑郁及睡眠障礙的關系，對191例男性重癥抑郁患者及223例正常對照人群進行ECORV及uVNTR的多態(tài)性研究。結果顯示，ECORV多態(tài)性只與男性患者相關，單倍體分析也提示男性患者比對照組ECORV×uVNTR型出現(xiàn)的頻率更高；在Hamilton抑郁量表(HAMD)癥狀譜的失眠評分中，攜帶有ECORV多態(tài)性等位基因2的男性患者明顯增多，由此認為ECORV及uVNTR多態(tài)性與重癥抑郁發(fā)生有關。

近來研究發(fā)現(xiàn)，在MAO-A基因啟動子（uMAOA）上存在一個30bp的重復序列，并證明其具有多態(tài)性并影響轉錄活性。有人研究了該啟動子與抑郁癥的關系，卻發(fā)現(xiàn)uMAOA位點與抑郁癥發(fā)病并不存在關聯(lián)，但在那些發(fā)病具有季節(jié)性特征的女性患者中，則顯示uMAOA等位基因的活性明顯增加，而且在女性雙相障礙的患者中，其長等位基因與長住院時間有關。

COMT基因是早發(fā)抑郁易患基因

兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）是兒茶酚胺的主要降解酶，而兒茶酚胺被認為在心境障礙的發(fā)病機制中有著重要作用。

在歐洲進行的一項有關COMT基因功能多態(tài)性與早發(fā)抑郁是否存在相關性的多中心研究，共入組了重癥抑郁患者378名(120名為早發(fā)患者)，雙相障礙病人506名（222名為早發(fā)患者）及正常人628名。結果發(fā)現(xiàn)，COMTVal等位基因，特別是Val×Val基因型的高活性與早發(fā)重癥抑郁有關。因此認為，COMTVal×Val是早發(fā)抑郁癥的易患基因，或者其與附近不同致病基因多態(tài)性的連鎖不平衡有關。研究人員還對COMT基因多態(tài)性與抗抑郁反應的關系進行了研究，發(fā)現(xiàn)攜帶COMTVal/Val和Val/Met基因型的患者比Met/Met患者對米氮平（Mirtazapine）有著更好的反應，其17項HAMD的減分率在治療后兩周、6周更明顯，但彼此之間對于帕羅西汀(Paroxetine)的反應則無差異。該研究提示，通過測定抑郁癥患者COMT基因型可能預測其對米氮平的療效。

5-HT受體基因受到最多關注

大量實驗室及臨床藥理學研究表明，5-HT能系統(tǒng)功能低下與抑郁癥關系密切，于是5-HT受體基因成為眾多學者選取的抑郁癥候選基因，并進行了大量的相關研究。其中，針對5-HT1A、5-HT1B及5-HT2A受體基因多態(tài)性的關聯(lián)研究較多。5-HT1A受體調節(jié)5-HT能神經元的電活動發(fā)放，因而被認為與心境障礙有關。該受體基因位于第5號染色體q11.2-q13區(qū)域，盡管有關其基因多態(tài)性與抑郁癥的關聯(lián)研究結果多為陰性，但近期有學者針對其啟動子C（-1019）G多態(tài)性與抑郁癥的關系所進行的一些研究則讓人看到了微露的曙光。國外研究發(fā)現(xiàn)，5-HT1A基因啟動子C（-1019）G多態(tài)性與氟伏沙明（Fluvoxamine）的抗抑郁反應和療效有關，5-HT1AC×C基因型有更好的療效，并且此效應獨立于5-HTTLPR多態(tài)性的影響之外。我國臺灣學者也發(fā)現(xiàn)，中國人種5-HT1A基因啟動子C（-1019）G多態(tài)性與抑郁癥患者聽覺誘發(fā)電位（AEP）有關，C×C基因型比C×G和G×G基因型的患者P2潛伏期明顯縮短，且此現(xiàn)象僅見于男性患者。AEP的P2成分被認為主要與5-HT能系統(tǒng)有關，因此推測5-HT1A基因啟動子C（-1019）G多態(tài)性應與抑郁癥的5-HT能系統(tǒng)有關。

5-HT1B受體則是通過局部抑制而調控5-HT釋放的自身受體，被認為在抑郁癥的發(fā)病機制中起作用，也與5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）的抗抑郁效應有關。對5-HT1B受體A-161T基因多態(tài)性與抑郁癥及SSRIs中氟西?。‵luoxetine）抗抑郁效應之間的關系研究顯示，并未發(fā)現(xiàn)其之間存在關聯(lián)，也未發(fā)現(xiàn)與氟西?。‵luoxetine）的抗抑郁效應有關。

5-HT2A受體基因定位于第13號染色體長臂區(qū)域（13q14-21），5-HT2A受體結合的改變被認為與自殺行為、心境障礙有關。國外研究人員在高加索人群中，對5-HT2A受體T102C的基因多態(tài)性與抑郁癥的關系進行了研究，但并沒有發(fā)現(xiàn)相互有關聯(lián)。

抑郁癥的生物學機制可能還涉及神經生化、神經電生理學、免疫學、內分泌學等一系列的改變，然而目前研究結果有特異性的不多，有些甚至相互矛盾，因此尋找真正意義上的抑郁癥生物學標志還任重而道遠。