腫瘤血管生成抑制劑研究熱潮難擋

腫瘤血管生成抑制劑能破壞或抑制血管生成，有效阻止腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，是近年來腫瘤研究的新熱點之一，也是腫瘤防治的一條新途徑，國內(nèi)外諸多研究機構(gòu)都進行了相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)。本版刊登的此篇文章對腫瘤血管生成抑制劑的種類、作用機制及臨床研究的新進展進行了綜述，希望能給研究人員提供一些當前最新的系統(tǒng)的信息，以促進相關(guān)藥物的研發(fā)。

惡性腫瘤是造成人類死亡的主要疾病之一，尋找高效低毒的選擇性抗癌藥物是惡性腫瘤治療的必然趨勢。臨床前試驗證明，腫瘤是血管生成依賴性的，所以，從抑制腫瘤的血管生成、切斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應(yīng)和轉(zhuǎn)移途徑等方面開展的抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)是近年來腫瘤治療的新手段，也是目前國際上關(guān)注的熱點。

抑制明膠酶作用的MMPI前景看好

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）能降解細胞外基質(zhì)（ECM）和血管基底膜，在腫瘤血管生成、轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。迄今已發(fā)現(xiàn)了26種MMP，其中以明膠酶（MMP-2和MMP-9）與腫瘤生長關(guān)系密切。因此，以這些靶點設(shè)計并尋找針對MMP的拮抗藥物，尤其是可選擇性抑制明膠酶的藥物，已成為抗腫瘤血管生成藥物中很有發(fā)展前景的一類。

新伐司他（Neovastat）是一種從鯊魚軟骨中提取的天然MMP抑制劑（MMPI），可抑制MMP-2、MMP-9、MMP-12的活性，并拮抗血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（VEGFR），為一多功能抗腫瘤血管生成藥，目前在非小細胞肺癌中進行Ⅲ期臨床。

COL-3（Metastat）是對四環(huán)素進行化學(xué)修飾而設(shè)計的口服有效的MMPI，對MMP-2、MMP-9有競爭性抑制作用，由CollaGenex公司開發(fā)，目前在難治性轉(zhuǎn)移癌和獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）相關(guān)的卡波氏肉瘤中進行Ⅱ期臨床試驗。

BMS-275291是一個新的廣譜MMPI，目前在非小細胞肺癌中與紫杉醇、卡鉑合用進行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。其他處于臨床試驗中的MMPI還有S-3304、CP-471358。

腫瘤血管生長因子抑制劑以VEGF為靶點作用突出

由于血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）是目前發(fā)現(xiàn)的誘導(dǎo)腫瘤血管形成作用最強和最特異的生長因子，故VEGF/VEGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被認為是最有前途的靶點。

Bevacizumab(商品名：阿瓦斯丁，Avastin)是一種基因工程單克隆抗體藥物，主要通過抑制VEGF而發(fā)揮作用。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌患者中進行的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)：同時接受Bevacizumab和化療治療的患者，其存活期比只接受化療的平均長5個月左右。該藥2004年2月26日獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，是第一種采用“餓死腫瘤”技術(shù)的抗癌新藥，在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌中配合化療作為一線藥物。

SU5416是一有效的VEGFR抑制劑，Ⅰ期臨床提示對肝癌和非小細胞性肺癌有療效，可用于防治腫瘤復(fù)發(fā)；Ⅱ期臨床試驗表明，其對軟組織肉瘤、黑色素瘤也有效；Ⅲ期臨床主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌、非小細胞性肺癌和AIDS相關(guān)的卡波氏肉瘤等的治療。

PTK787/ZK222584可阻斷VEGFR，抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的血管生成和增殖，該藥正在結(jié)腸、直腸癌中配合標準化療進行Ⅲ期臨床評估。

Erlotinib（商品名：Tarceva）是一個小分子選擇性酪氨酸激酶抑制劑，可抑制表皮生長因子受體（EGFR）的磷酸化，在肺癌中完成了Ⅲ期臨床試驗。在胰腺癌中正在進行Ⅲ期臨床試驗，美國FDA指定其為快通道產(chǎn)品，主要用于初次使用化療的III/IV非小細胞肺癌患者的治療。

干擾素α（IFN-α）是第一個用于臨床的血管生成抑制劑，主要用于治療嬰幼兒致命血管瘤，并已取得明顯療效，通過下調(diào)腫瘤細胞的VEGF、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）來抑制血管生成。

本類藥物處于臨床試驗中的還有SU6668、ZD6474、Angiozyme等。

直接作用于腫瘤血管的藥物抗腫瘤活性明顯

由于血管內(nèi)皮細胞增殖是血管生成的首要步驟，故以增殖中的血管內(nèi)皮細胞為靶點抗血管生成是令人滿意的腫瘤治療手段之一。

TNP-470為一種半合成煙曲霉素的衍生物，顯示出強有力的抑制內(nèi)皮細胞生長的能力，通過不可逆地抑制蛋氨酸氨肽酶來阻礙新血管的生長，在內(nèi)皮細胞增殖中起關(guān)鍵作用。體內(nèi)實驗證明，其可完全抑制bFGF誘導(dǎo)的血管生成，Ⅱ期臨床用于前列腺癌、乳腺癌等實體瘤，顯示出明顯的抗腫瘤活性；與吉西他濱（Gemci-tabine）聯(lián)合應(yīng)用的Ⅲ期臨床試驗也顯示出生存率提高的優(yōu)勢，進一步研究尚在進行中。

Vitaxin是LM609單抗的人類片斷，可功能性地阻斷整合素αvβ3。該抗體靶向新生成的血管，并在多種動物模型中抑制腫瘤生長，目前處于Ⅱ期臨床試驗中。

內(nèi)皮抑素是REILLY等繼血管抑素之后分離得到的另一血管生成抑制因子，能特異性地抑制內(nèi)皮細胞增生，并明顯抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，目前正進行Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗，已初步顯示對肺癌和乳腺癌有相當好的療效。

非特異性作用機制藥物潛力有待挖掘

有些藥物通過其他機制或盡管確切機制目前還未明了，但已通過一些體外驗或動物實驗證明其有抗血管生成活性。沙利度胺（Thailidomide，商品名：反應(yīng)停）是20世紀50年代末上市的一種鎮(zhèn)靜劑，但很快因發(fā)現(xiàn)致畸而被停用，1994年發(fā)現(xiàn)其有抗血管生成活性。在經(jīng)過一系列動物實驗后，它已成為復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤的標準治療藥物。與卡鉑/紫杉醇合用治療晚期非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗正在進行中，其抗腫瘤機制仍不清楚。

羧基氨基咪唑（CAI）為鈣拮抗劑，可抑制bFGF的促血管生成作用，并抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。目前正在進行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，主要用于肝癌、胰腺癌、腎癌等腫瘤復(fù)發(fā)的晚期患者。

IM862由美國Cytran公司研制開發(fā)，作用機制不清，目前在卡波氏肉瘤中進行Ⅲ期臨床試驗。其他正在臨床試驗中的本類藥物還有白介素12（IL-12）、蘇拉明（Suramin）、角鯊胺（Squalamine）等。

傳統(tǒng)細胞毒藥物開辟化療藥應(yīng)用新領(lǐng)域

大量研究結(jié)果表明：傳統(tǒng)的細胞毒化療藥物也可以成為腫瘤血管的有效抑制劑，開辟了化療藥物新的應(yīng)用領(lǐng)域。如長春堿在低劑量、非細胞毒濃較強的抗血管活性，也可被應(yīng)用于卡波氏肉瘤和癌癥等；6－甲基巰嘌呤核苷是主要用于治療急性白血病的化療藥物，研究提示其在體外可抑制血管生成的早期和延遲期，在體內(nèi)有強大的抗血管生成活性；環(huán)磷酰胺可持續(xù)誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細胞凋亡；紫杉醇的抗血管生成作用是源于腫瘤殺滅所引起的腫瘤促血管生成作用的減少，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的凋亡等。

近年來，以腫瘤血管生成作為靶點設(shè)計抗癌藥物的研究發(fā)展很快，但要真正應(yīng)用于治療尚存在一些問題，如從動物實驗獲得的一些有關(guān)數(shù)據(jù)是否適用于人體，長期用藥對人體是否存在不良反應(yīng)等。人們正在深入研究腫瘤血管的生成機制，尋找特異性的血管生成標志作為靶點來設(shè)計效力更強的新藥。將多種類型的血管生成抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，并結(jié)合其他癌癥治療方法，以促進抗腫瘤活性將是該類藥物的未來發(fā)展方向。