重視藥物吸收促進(jìn)劑的毒性研究

藥物吸收促進(jìn)劑廣泛用于口服、皮膚、鼻腔、眼部、直腸、口腔給藥等的制劑中，大多數(shù)藥物吸收促進(jìn)劑都表現(xiàn)出不同程度的局部或全身毒性。如何在發(fā)揮其作用的基礎(chǔ)上盡可能降低毒性，已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。

關(guān)于藥物吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)理已有大量研究，主要為：通過使細(xì)胞膜磷脂層產(chǎn)生混亂或加速蛋白和磷脂從粘膜中瀝濾以增強(qiáng)膜的流動(dòng)性、降低黏膜層黏度、提高膜的通透性；抑制作用部位蛋白水解酶的作用，使更多藥物發(fā)揮藥效；使用藥部位上皮細(xì)胞間的緊密連接暫時(shí)疏松，以利于藥物通過；增強(qiáng)藥物在細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)的通透性；防止蛋白聚集，增強(qiáng)藥物的熱力學(xué)運(yùn)動(dòng)；促進(jìn)用藥部位細(xì)胞膜孔的形成；增大用藥部位單位時(shí)間的血流量，提高細(xì)胞膜內(nèi)外藥物濃度的梯度；降低藥物滲透部位的膜電位。實(shí)質(zhì)上，藥物吸收促進(jìn)劑的促吸收機(jī)理往往也是其毒性反應(yīng)的機(jī)理，當(dāng)藥物吸收促進(jìn)劑用量過大或使用方法不當(dāng)時(shí)，它就會(huì)轉(zhuǎn)化為對(duì)局部或全身產(chǎn)生毒性的有害物質(zhì)。

腸毒性造成局部或全身危害

藥物吸收促進(jìn)劑的腸毒性主要與細(xì)胞膜磷脂層結(jié)構(gòu)混亂、膜流動(dòng)性增強(qiáng)及上皮細(xì)胞間緊密連接的暫時(shí)疏松有關(guān)，通過細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞旁途徑造成局部或全身毒性。一般來說，由前一途徑產(chǎn)生的毒性較大，對(duì)腸道細(xì)胞的毒性往往是不可逆的；而后者則具可逆性。

表面活性劑。國(guó)外研究人員先后報(bào)道了陰離子表面活性劑月桂酸鈉(C12)的結(jié)腸上皮局部毒性。大鼠在體結(jié)腸實(shí)驗(yàn)中，C12通過細(xì)胞旁途徑雖可明顯提高酚紅的吸收，但同時(shí)也可提高了磷脂、總蛋白和乳酸脫氫酶以及細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋濃度，導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞電阻降低，細(xì)胞電位差降低，黏膜細(xì)胞的生存能力減弱，引起局部毒性。另外，C12還導(dǎo)致組胺釋放增多，造成腸道的局部刺激反應(yīng)。L-谷氨酸、L-精氨酸、L-蛋氨酸可抑制C12增大細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度的程度，減少組胺的釋放，以達(dá)到減輕局部毒性的效果。

膽酸鹽。國(guó)外研究人員以Caco-2細(xì)胞為模型，比較了單用膽酸鹽和膽酸鹽與脂肪酸合用對(duì)腸道細(xì)胞的毒性。結(jié)果表明，單用膽酸鈉和?；悄懰徕c均存在細(xì)胞毒性，移去后也有較嚴(yán)重的殘留毒性，使腸道細(xì)胞喪失自我修復(fù)能力，導(dǎo)致不可逆毒性損害?？缒る娮?、透射電鏡和四唑鹽(MTT)還原結(jié)果表明，該毒性可能是藥物吸收促進(jìn)劑使腸緊密連接(閉鎖小帶)的功能喪失，導(dǎo)致腸道內(nèi)毒素和其他化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)所致。

脂肪酸及其鹽。癸酸鈉是最常見的脂肪酸類促進(jìn)劑。國(guó)外研究人員研究了膽汁酸鹽、癸酸鈉和乙二胺四乙酸(EDTA)在空腸和結(jié)腸部位對(duì)胰島素的吸收促進(jìn)作用和毒性。結(jié)果表明，與C12相比，癸酸鈉作用更強(qiáng)、毒性更低，但濃度過大時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)對(duì)腸道的損害。有報(bào)道，癸酸鈉可激發(fā)磷酸酯酶的活性，增大三磷酸肌醇的含量以提高細(xì)胞內(nèi)Ca2＋的濃度，引起對(duì)鈣調(diào)蛋白有依賴性的肌動(dòng)蛋白產(chǎn)生收縮，導(dǎo)致腸緊密連接的功能喪失而引發(fā)全身毒性。

環(huán)糊精包合和脂質(zhì)體包封可減小皮膚毒性

研究表明，酰胺類促進(jìn)劑N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺(DEET)與乙醇合用時(shí)有較大的皮膚毒性，用20％β-環(huán)糊精或30％羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)包合后，包合物中DEET的毒性大大減小，但促滲性不變。對(duì)不同依諾沙星透皮吸收制劑的研究表明，以脂質(zhì)體為載體，未見其明顯的細(xì)胞毒性，且制劑的穩(wěn)定性提高。還有研究人員比較了異丙醇、吐溫-80、維生素E、聚乙二醇琥珀酸酯等對(duì)藥物的促吸收作用，結(jié)果表明以羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)為基質(zhì)的雙氯芬酸鈉凝膠毒性較低。

鼻腔毒性主要表現(xiàn)為鼻黏膜損害

膽酸鹽、磷脂等均對(duì)鼻黏膜有一定的損傷，如灼燒感、疼痛等。膽酸鹽類在較低濃度(2％)時(shí)會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的鼻黏膜刺激性，高濃度(5％)時(shí)可導(dǎo)致鼻黏膜上皮結(jié)構(gòu)不規(guī)則，更高濃度時(shí)可使鼻纖毛或上皮細(xì)胞灶狀脫落，甚至完全脫落。一般認(rèn)為，溶血磷脂酰膽堿(LPC)在低濃度時(shí)毒性不大，但超過1％可破壞黏液層的結(jié)構(gòu)，引起充血和鼻漏等局部刺激，使黏膜細(xì)胞的胞膜破損，導(dǎo)致鼻纖毛不可逆性損害。LPC的安全劑量未見報(bào)道，有研究表明，0.2％的LPC有明顯的促滲作用，同時(shí)毒性也較小。根據(jù)相似相容原理，與膽固醇結(jié)構(gòu)類似的藥物吸收促進(jìn)劑更易與細(xì)胞膜相互作用而改變膜的滲透性，因此對(duì)含有甾體母核的藥物吸收促進(jìn)劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，也有望得到低毒高效的藥物吸收促進(jìn)劑。

皂苷類吸收促進(jìn)劑對(duì)黏膜有強(qiáng)刺激性，尤其對(duì)鼻黏膜的刺激性更大，吸入微量即出現(xiàn)流淚、打噴嚏、口咽熱痛等反應(yīng)；皂苷類還有嚴(yán)重的溶血現(xiàn)象，微量即可引起紅細(xì)胞的破壞。通過結(jié)構(gòu)修飾或改變給藥途徑，可顯著減小皂苷類的毒性。此外，環(huán)糊精可與脂溶性藥物形成包合物，可增強(qiáng)水溶性，直接作用于上皮細(xì)胞；也可增強(qiáng)肽類和蛋白質(zhì)藥物的黏膜通透性，促進(jìn)吸收并減小毒性，有望成為大分子藥物鼻黏膜給藥的主要吸收促進(jìn)劑。

眼用藥物吸收促進(jìn)劑切忌長(zhǎng)期大量使用

國(guó)外研究人員研究了苯扎氯銨、西吡氯銨、Brij78、EDTA二鈉鹽等對(duì)離體家兔角膜水合作用的影響。差示掃描量熱法顯示，這些藥物吸收促進(jìn)劑對(duì)角膜上皮有顯著的影響，可提高角膜的水化值。試驗(yàn)表明，其與離體角膜的短時(shí)間接觸對(duì)角膜本身可能沒有毒副作用，但應(yīng)注意其長(zhǎng)期使用的毒性。還有研究人員研究了氮酮、六亞甲基月桂酰胺、六亞甲基辛酰胺、癸基甲基亞砜等吸收促進(jìn)劑對(duì)不同親水和親脂性藥物在離體角膜的吸收影響。結(jié)果顯示，0.1％的氮酮可使某些親水性藥物在角膜的透過率增加20倍。烴基氮雜環(huán)酮類吸收促進(jìn)劑在眼科用藥中的毒性可能與其應(yīng)用的濃度和作用時(shí)間有關(guān)，低濃度、短時(shí)間使用時(shí)，對(duì)眼組織的毒性不大，但大劑量、長(zhǎng)期使用則會(huì)造成眼毒性。

呼吸道和肺毒性也莫小視

氣管和肺部的噴霧劑型中也常用到藥物吸收促進(jìn)劑。國(guó)外研究人員報(bào)道了高濃度(1％)表面活性劑L-9和GC對(duì)大鼠氣管和肺的毒性。向大鼠氣管單劑量灌注L-9100毫升后，從氣管到肺泡均有較為嚴(yán)重的損害：1天后，呼吸道上皮出現(xiàn)水腫、出血、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞變形與脫落；3～7天后，肺損傷引起的修復(fù)代償作用又造成了上皮細(xì)胞過度增生和散在纖維化等不良反應(yīng)。GC的組織病理特征和L-9相似，主要的損害部位集中在肺泡。試驗(yàn)表明，氣管內(nèi)灌注表面活性劑會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部急性炎癥，損害的分布范圍隨藥物吸收促進(jìn)劑的不同而改變，說明對(duì)肺部噴霧給藥系統(tǒng)的吸收促進(jìn)劑進(jìn)行急性和長(zhǎng)期毒理學(xué)的檢測(cè)是必不可少的。