降血糖藥格列美脲合成工藝獲突破

四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院的研究人員前不久研制出一種降血糖藥物——格列美脲（glimepiride）的新型合成工藝路線，從而為更新格列美脲的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝提供了技術(shù)支持。這項(xiàng)新的生產(chǎn)工藝的核心技術(shù)過(guò)程為：以乙酰乙酸乙酯為原料，先制得關(guān)鍵中間體3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，然后與β-苯乙基異氰酸酯縮合，再經(jīng)磺化、氨解等反應(yīng)最終制得格列美脲。

格列美脲是新一代磺酰脲類降糖藥，具有療效高、作用時(shí)間長(zhǎng)、副作用小、用藥量少（2～4毫克/天）等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床評(píng)價(jià)較優(yōu)良的磺酰脲類降糖藥。該種降糖藥物最早由德國(guó)Hoechst Marion Roussel（HMR）公司開(kāi)發(fā)，用于治療節(jié)制飲食和從事運(yùn)動(dòng)而未能控制的Ⅱ型糖尿病患者，它是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可與胰島素同時(shí)使用的磺酰脲類藥物。由于該藥與受體的作用時(shí)間較短，使胰島素分泌時(shí)間縮短，因此具有較強(qiáng)的節(jié)省胰島素作用，在一定程度上可克服胰島細(xì)胞的繼發(fā)性衰竭。

技術(shù)人員在磺酰脲類藥物合成方法基礎(chǔ)上，參照文獻(xiàn)設(shè)計(jì)了新的路線來(lái)制備格列美脲：2-乙基-3-氧代丁酸乙酯的制備，文獻(xiàn)以乙酰乙酸乙酯為原料，用碘乙烷或溴乙烷為乙基化試劑在C2H5ONa作用下反應(yīng)。該方法存在以下不足：原料昂貴、沸點(diǎn)低易揮發(fā)；乙醇鈉制備中產(chǎn)生大量氫氣，使大規(guī)模制備有一定的危險(xiǎn)性；另外在該反應(yīng)條件下還有二乙基化和氧乙基化副產(chǎn)物生成，給產(chǎn)品的分離帶來(lái)困難。研究人員用價(jià)廉易得的(C2H5)2SO4為原料，以無(wú)水K2CO3為堿，通過(guò)PEG-400而不用溶劑進(jìn)行固液相反應(yīng)，制備2-乙基-3-氧代丁酸乙酯。該改進(jìn)方法可克服上述不足，收率達(dá)85％。

氰醇的制備是參照文獻(xiàn)以NaCN/NaHSO3體系代替無(wú)水HCN與羰基反應(yīng)，避免了使用劇毒的HCN氣體，且操作簡(jiǎn)便。氰基還原一般在Raney-Ni/H2/Ac2O系統(tǒng)中進(jìn)行，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)即便使用高活性的Raney-Ni催化劑，仍需較高的壓力（5.0×106～10.0×106Pa），這是由于AcOH能與Ni反應(yīng)使催化劑的部分活性中心失活所致；并且該還原條件生成的副產(chǎn)物多，產(chǎn)品分離步驟繁瑣，兩步收率僅20.0%。技術(shù)人員在此基礎(chǔ)上以5％Pd-C為催化劑，HCOONH4為供氫體，于常溫常壓條件下即可將氰基還原，反應(yīng)條件溫和，后處理方便，收率可提高至65.0%。

制備β-苯乙基異氰酸酯，一般以β-苯乙胺為原料與光氣反應(yīng)；或者以氫化肉桂酸為原料，先制得β-苯丙?；B氮物，然后經(jīng)Cirtius重排反應(yīng)制備。但這些方法都存在使用劇毒光氣或使用價(jià)昂、易爆原料的缺點(diǎn)。他們利用價(jià)廉易得且性質(zhì)穩(wěn)定的固體光氣（三光氣，triphosgene）為原料和β-苯乙胺反應(yīng)來(lái)制備β-苯乙基異氰酸酯，反應(yīng)中無(wú)劇毒氣體產(chǎn)生，后處理方便。

3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮與β-苯乙基異氰酸酯的縮合，文獻(xiàn)報(bào)道不加溶劑，而直接將兩者混合升溫到140～150℃，并在此溫度下保溫反應(yīng)制備3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加入石油醚中，即析出。技術(shù)人員在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)溫度升至130℃左右時(shí)反應(yīng)即開(kāi)始進(jìn)行，由于該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，縮合反應(yīng)進(jìn)行得非常劇烈，反應(yīng)溫度在短時(shí)間內(nèi)迅速上升至170℃左右，大量制備有一定的危險(xiǎn)性，并且所得產(chǎn)物質(zhì)量差，熔點(diǎn)偏低（99～104℃），收率也只有75.0％。為此他們將此縮合過(guò)程改為在二甲苯中進(jìn)行回流反應(yīng)，在反應(yīng)過(guò)程中，利用溶劑將生成的熱量分散，使反應(yīng)較為緩和，避免了溫度過(guò)高所引起的副反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，冷卻即析出類白色固體，熔點(diǎn)為106～107℃，收率可達(dá)85％。

中間體經(jīng)磺化、氨解可得到4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰胺。參考制備格列本脲的方法，用苯磺酰胺與氯甲酸乙酯在TEBA/PEG-400催化下進(jìn)行反應(yīng)，制得苯磺酰胺基甲酸乙酯，然后與反式-4-甲基環(huán)己胺反應(yīng)得到格列美脲，所得產(chǎn)品經(jīng)元素分析、紅外光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜鑒定與已有標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)相符。該種格列美脲合成工藝路線具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、后處理方便、三廢少等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化大規(guī)模制備格列美脲。