治療HIV/肝炎合并感染誰主沉浮？

前不久，在法國巴黎召開了第一屆關于如何治療人類免疫缺陷病毒(HIV)合并慢性乙肝病毒(HBV)/丙肝病毒(HCV)感染問題的歐洲共識大會(consensus confer-ence)。本次會議主要有兩個目的，一是將歐洲HIV合并肝炎病毒感染的治療方案進行統(tǒng)一；二是期望藉此提高這種合并感染的診斷率及治愈率。曾起草過《治療HIV合并肝炎病毒感染意見書》的專家和學者們，討論了如何治療HIV合并肝炎病毒感染的問題。然而，雖然此次會議對HIV/HCV合并感染的治療取得了一致意見，但對于HIV/HBV合并感染，卻因為缺乏足夠有力的臨床試驗數(shù)據(jù)，而無法給出最佳治療方案。

HIV/肝炎合并感染雪上加霜

與會專家認為，積極開展的抗逆轉錄病毒治療(HAART)大大增加了HIV感染者的存活率，從而有效降低了艾滋病(AIDS)的發(fā)病率，然而臨床研究顯示，HIV的感染加速了潛在的肝臟疾病的發(fā)病進程。

有關專家指出，伴隨著AIDS的流行，HIV/HBV和HIV/HCV合并感染患者的絕對數(shù)量呈現(xiàn)遞增趨勢。性接觸和靜脈注射是HIV的主要傳播途徑，也是HBV/HCV感染的主要途徑。因此，當患者感染HIV時，肝炎常常會沿著同一途徑進行傳播。據(jù)估計，目前在HIV感染者中，合并慢性乙肝感染的約占10%～15%，而合并慢性丙肝感染的約為30%。

治療藥物開發(fā)重任在肩

如今，制藥公司對這種感染領域治療藥物的開發(fā)也是壓力重重。根據(jù)已建立的泛歐洲地區(qū)指導方針，HIV/HBV和HIV/HCV合并感染應作為一種新的適應證來開發(fā)，因此，欲涉足該治療領域，就必須將現(xiàn)有已上市的或正在開發(fā)中的藥物針對此適應證重新進行臨床研究。此外，有關臨床研究的主要問題在于，抗肝炎病毒藥物與HAART藥物間是否具有藥代動力學的相互作用，且更重要的是，HIV和肝炎病毒是否會發(fā)生病毒耐藥。雖然這只是人們的一種假設和擔憂，但人們還是希望正在開發(fā)過程中的HCV聚合酶和蛋白酶抑制劑上市之后，這種擔憂不會成為現(xiàn)實。

PEG-IFNα-2a+利巴韋林初試鋒芒

HIV/肝炎合并感染治療領域的巨大市場空白已吸引了大批制藥公司的目光。如今，一些制藥公司已經(jīng)逐漸涉足這個潛力巨大的領域。羅氏公司(Roche)于2005年2月25日宣布，基于一項國際臨床研究(APRICOT)，美國食品藥品管理局(FDA)已批準其聚乙二醇化干擾素α-2a(PEG-IFNα-2a)和利巴韋林(ribavirin，Copegus)聯(lián)用治療HCV和HIV病毒合并感染的慢性丙型肝炎患者，這是第一個也是目前惟一獲FDA批準用于治療HCV/HIV合并感染患者的HCV感染的療法。

一項為期48周的臨床研究用于評價該聯(lián)合療法用于HCV/HIV合并感染中HCV感染的療效。該研究納入美國在內的19個國家的680例HCV/HIV雙重感染患者。在研究中，所有的患者均為HCV陽性，有代償性肝病，CD4+數(shù)值大于100個細胞/毫升，艾滋病病情穩(wěn)定，有或沒有接受抗逆轉錄病毒藥物治療?；颊弑浑S機分為3組，分別接受干擾素α-2a＋利巴韋林、聚乙二醇化干擾素α-2a＋安慰劑、聚乙二醇化干擾素α-2a＋利巴韋林的治療。臨床研究結果表明，聚乙二醇化干擾素α-2a和利巴韋林聯(lián)用組40%的患者產(chǎn)生持續(xù)的病毒學應答，即在一個療程結束后連續(xù)24周患者血液中檢測不到HCV。

HIV/HBV合并感染治療困難重重

雖然聚乙二醇化干擾素α-2a和利巴韋林聯(lián)合療法的批準為HIV/HCV合并感染的治療帶來了希望，并為該治療領域藥物的選擇起到了有效的臨床支持和推動作用。然而，對于HIV/HBV合并感染，制藥公司雖一直努力去尋找最佳治療方案，但收效甚微，這可能是由于HIV/HBV比HIV/HCV合并感染發(fā)生率低的緣故(為10%~15%VS30%),從而導致了慢性乙肝感染進程的逐級加深。如今對于HCV病毒感染的治療手段雖然有限，但卻可以清除病毒；而HBV病毒清除的判斷主要是依據(jù)從HBV表面抗原(HBsAg)經(jīng)血清轉換使HBsAg消失，并出現(xiàn)抗HBsAg血清轉換，但由于如今現(xiàn)有的治療手段尚且極少能清除HBV病毒，因此，如何有效的治療HIV/HBV合并感染，以及療效是否能得以維持仍是未知數(shù)?，F(xiàn)階段有人認為，具有雙重抗病毒活性的藥物可被用來治療合并感染。葛蘭素-史克公司研發(fā)的拉米夫定(3TC/lamivudine，Epivir)就是被批準可以分別治療HIV和HBV感染的藥物。然而，拉米夫定對這兩種病毒具有高度耐藥性，且針對這兩種適應證的治療劑量也有所不同，因此限制了它對HIV/HBV合并感染的治療。相對于拉米夫定，美國Gilead公司研發(fā)的替諾福韋酯(tenofovirdisoproxil，Viread)的耐藥現(xiàn)象要少得多，但遺憾的是，它卻僅被批準用于治療HIV病毒感染，除了一些小型的獨立試驗外，還沒有正式的臨床研究評價其治療HBV感染或HIV/HBV合并感染的療效。

HIV/HBV合并感染治療先行者恩替卡韋

基于歐洲新方針的引導，以及合并感染治療領域逐漸增加的市場潛力的吸引，已有越來越多的公司對該領域表現(xiàn)了極大的關注，但現(xiàn)階段針對此適應證的臨床研究卻寥寥可數(shù)。如今涉足該研究領域且處于前沿的正在研發(fā)過程中的藥物當屬百時美施貴寶公司(Bristol-MyersSquibb)研制開發(fā)的化合物恩替卡韋(entecavir，Baraclude)，其關于治療HIV/HBV合并感染適應證的研究已處于Ⅱ期臨床研究階段。而早在2005年3月29日，F(xiàn)DA已批準了其用于治療成人伴有病毒復制活躍和血清轉氨酶持續(xù)增高，或肝組織學為活動性病變的慢性乙肝感染。

綜上所述，雖然HIV/HCV和HIV/HBV合并感染的治療領域亟待開發(fā)且具有極大的潛力，但一直以來卻未能引起制藥公司足夠的重視。專家指出，在施貴寶公司恩替卡韋的帶動下，其他制藥公司應以此為鑒，開發(fā)出更多治療合并感染的產(chǎn)品。