抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物研究獲進展

天津市第三中心醫(yī)院和南開大學(xué)承擔(dān)的天津市科委重點基金項目——《抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活性多肽的合成及應(yīng)用研究》順利完成，并于近日通過了由天津市科委組織的技術(shù)鑒定。該研究通過改變蜂毒肽的構(gòu)效關(guān)系，合成的多肽mel-15既保留了蜂毒肽的抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活性，又降低了其溶血性、致敏性，提高生物利用率，為臨床制備出安全有效的抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多肽藥物打下了基礎(chǔ)。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以慢性多關(guān)節(jié)炎癥為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病，藥物治療是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的主要手段。早期臨床使用的是植物提取藥物，如水楊酸、秋水仙堿等，后來使用的藥物有非甾體類抗炎藥、激素類藥物、生物治療劑包括抗原誘導(dǎo)免疫耐受、單克隆抗體、細胞因子和基因治療等。但這些藥物在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療方面還沒有取得滿意的效果。

天然蜂毒對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有很高的臨床應(yīng)用價值，但有一定的毒副作用，主要為溶血性和致敏性。溶血性限制了蜂毒的大劑量使用，而致敏性對某些患者更是致命的。另外天然蜂毒還容易被體內(nèi)的蛋白激酶等酶水解，致使它們的生物利用率低，作用時間短，使其應(yīng)用受到限制。多年來國內(nèi)外學(xué)者致力于將蜂毒有效成分分離，并成功地從天然蜂毒中分離出蜂毒肽和MCD-肽單體藥劑，但其存在的溶血性和致敏性仍難以達到臨床要求。

由天津市第三中心醫(yī)院于美麗研究員主持的這一研究工作，首先根據(jù)蜂毒肽結(jié)構(gòu)理論，在前期實驗中找出蜂毒肽具有抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活性片段是蜂毒肽C端的堿性氨基酸殘基和左側(cè)的6個殘基。實驗中她們采用Freund’s完全佐劑誘導(dǎo)制備出兔卵蛋白性關(guān)節(jié)炎動物模型。在前期動物實驗的基礎(chǔ)上，進一步完善動物試驗，證實研究所合成的多肽類似物對兔免疫性關(guān)節(jié)炎的抑制作用。篩選實驗結(jié)果表明：所設(shè)計合成的多肽mel-15基本保留了蜂毒肽的生物活性，對兔免疫性關(guān)節(jié)炎的抑制作用強，具有小劑量給藥、高抗炎效果。

她們對合成的活性多肽進行了致敏性及溶血性篩選實驗，發(fā)現(xiàn)抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活性多肽在高、中、低三種濃度都沒有溶血現(xiàn)象。實驗中發(fā)現(xiàn)當(dāng)濃度達到5毫克/毫升時,只有5%溶血。從而確認濃度在8.0微克/毫升至800.0微克/毫升可以安全使用。

她們據(jù)此完成了抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活性多肽與蜂毒注射液對比治療實驗。證實了mel-15可有效地保留蜂毒肽的抗炎活性，而沒有蜂毒肽的強溶血活性、致敏活性；mel-15對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動物模型具有良好的治療作用，治療50天時患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的動物膝關(guān)節(jié)腫脹程度明顯降低，類風(fēng)濕因子有明顯改變，血沉明顯降低，80天后接近正常值；治療5個月后mel-15組有效率為76.92%，而蜂毒注射液組有效率為43.86%。