核苷類似物抗HBV的治療

對(duì)于慢性乙型肝炎(乙肝)，目前主要采用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗肝纖維化等綜合治療，其中抗乙肝病毒(HBV)治療是最關(guān)鍵的措施。大量的臨床研究證明，抗HBV治療可以抑制HBV復(fù)制，改善肝功能及肝臟炎癥、壞死和肝纖維化病變，進(jìn)而減少和阻止肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，減少傳染性和病死率。

目前，抗HBV藥物有干擾素、核苷類似物和免疫調(diào)節(jié)劑。而核苷類似物是近年來(lái)抗HBV藥物研究的熱點(diǎn)，進(jìn)展很快。核苷類似物在人體內(nèi)通過(guò)磷酸化成為三磷酸核苷類似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性；并與核苷酸競(jìng)爭(zhēng)性摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長(zhǎng)和合成，使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。治療慢性乙肝的核苷類似物主要有下面幾種：

拉米夫定(Lamivudine)

為近年新合成的二脫氧胞嘧啶核苷類似物，最早用治療艾滋病(AIDS)，以后發(fā)現(xiàn)對(duì)HBV和艾滋病病毒(HIV)混合感染有明顯的抗HBV作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，其對(duì)鴨乙肝病毒(DHBV)和黑猩猩感染HBV都有很強(qiáng)的抑制作用。大量臨床研究顯示，口服拉米夫定100毫克/日，服藥2～4周后，血清HBVDNA水平明顯下降，HBVDNA陰轉(zhuǎn)率可達(dá)90％。治療1年時(shí)，HBVDNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)率為80％，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)復(fù)常率為60％，但乙肝病毒e抗原(HBeAg)陰轉(zhuǎn)率為20％～25％，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(血清HBeAg陰轉(zhuǎn)、抗HBe陽(yáng)轉(zhuǎn)、HBVDNA陰轉(zhuǎn)、ALT復(fù)常)為15％～20％。治療1年行肝活檢復(fù)查，肝臟炎癥壞死病變明顯改善，肝纖維化程度亦有減輕。但過(guò)早停藥，多數(shù)病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)而使病情惡化。應(yīng)用拉米夫定治療6～9個(gè)月以上(多在1年以后)，在HBVDNA多酶C區(qū)，可出現(xiàn)YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、門冬氨酸、門冬氨酸)變異。其YMDD突變率隨療程延長(zhǎng)而升高，治療1年、2年、3年、4年和5年的YMDD突變率分別為24％、42％、53％、67％和69％。發(fā)生YMDD突變時(shí)，可使HBV重新復(fù)制，ALT重新升高，病情復(fù)發(fā)，但程度較輕。“國(guó)內(nèi)專家組共識(shí)”推薦拉米夫定治療的指征是：應(yīng)選擇治療前血清ALT明顯升高(ALT≥2～5倍正常值上限)，而有HBV明顯復(fù)制(HBVDNA≥1×105拷貝/毫升)的慢性乙肝病人。拉米夫定對(duì)慢性HBV攜帶者療效不好，不宜治療。

泛昔洛韋(Famciclovir)

為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，是噴昔洛韋的前體藥，用作口服。泛昔洛韋口服后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為噴昔洛韋，在細(xì)胞內(nèi)磷酸化為三磷酸噴昔洛韋，具有抗病毒活性，可抑制HBVDNA的多聚酶，阻止病毒進(jìn)行復(fù)制。國(guó)外研究，噴昔洛韋125～500毫克，每日3次，療程16周。治療結(jié)束后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為70％，ALT恢復(fù)正常，HBeAg陰轉(zhuǎn)率較低。同時(shí)，停藥后血清HBVDNA又恢復(fù)至治療前水平。泛昔洛韋抗HBV作用較拉米夫定弱，長(zhǎng)期應(yīng)用也可發(fā)生HBV變異。目前主張與其他抗HBV藥物和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用，劑量一般為500毫克，每日3次。

阿德福韋(Adefovir)

為嘌呤類核苷類似物。阿德福韋雙酯為阿德福韋的前體藥，口服后在體內(nèi)迅速水解為阿德福韋，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)腺苷激酶作用，成為雙磷酸阿德福韋而具有抗病毒作用。能抑制HBVDNA多聚酶的活性，并能摻入病毒的DNA中，終止病毒DNA鏈的延長(zhǎng)，從而抑制病毒復(fù)制。臨床試驗(yàn)證明，阿德福韋對(duì)HBeAg(＋)或(－)慢性乙肝病人均有降低HBVDNA水平、改善肝功能和肝組織學(xué)病變的效果，可用于治療拉米夫定引起的YMDD突變而致耐藥的慢性乙肝病人和乙肝肝移植復(fù)發(fā)的拉米夫定耐藥病人。

恩替卡韋(Entecavir)

為環(huán)氧羥炭脫氧鳥(niǎo)苷，在體外較拉米夫定的抗HBV作用大30倍。土撥鼠HBV感染的動(dòng)物模型口服該藥0.1毫克/千克/日，共12周，可使血清土撥鼠肝炎病毒(WHV)轉(zhuǎn)陰。以后每周口服0.1毫克/千克，血清WHV繼續(xù)維持轉(zhuǎn)陰。國(guó)外治療慢性乙肝的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，該藥有很強(qiáng)的抗HBV作用，亦可治療對(duì)拉米夫定耐藥的慢性乙肝病人，并可減少肝癌的發(fā)生。

β－L－核苷類似物

為新一代的核苷類似物，包括左旋脫氧胸腺嘧啶(LdT)、左旋脫氧胸胞嘧啶(LdC)、左旋脫氧腺嘌呤(LdA)。LdT的結(jié)構(gòu)中，在戊糖位上有一羥基，具有特異性抗HBV作用。Ⅱ期臨床試驗(yàn)以劑量400毫克/日或600毫克/日給藥，治療52周，可使血清HBVDNA水平下降，ALT復(fù)常率為86％，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為33％，1年病毒變異率為4.4％。對(duì)拉米夫定有部分交叉耐藥。

上述核苷類似物同其他抗病毒藥一樣，只能抑制HBV病毒復(fù)制而難以徹底清除病毒。且HBV、丙型肝炎(HCV)等均易發(fā)生變異，變異病毒對(duì)抗病毒藥易發(fā)生耐藥和療效不好，如HBV前C區(qū)和C區(qū)啟動(dòng)子變異株感染，干擾素治療效果差；拉米夫定治療后的YMDD變異株感染可發(fā)生耐藥等。

核苷類似物的不良反應(yīng)很輕，與安慰劑組差別不明顯。拉米夫定未見(jiàn)有心、腦、肝、腎等重要臟器的毒性和骨髓抑制，亦無(wú)血清胰酶升高現(xiàn)象。泛昔洛韋不良反應(yīng)很輕，可有頭痛、惡心和腹瀉等，此外有皮疹、幻覺(jué)等精神癥狀，少數(shù)有中性粒細(xì)胞減少和ALT升高。阿德福韋不良反應(yīng)輕，但劑量大于30毫克/日時(shí)，可引起腎毒性，血清肌酐水平升高，長(zhǎng)期治療者應(yīng)監(jiān)測(cè)血清肌酐水平，觀察腎功能變化。