抗精神分裂癥新藥齊拉西酮

齊拉西酮（ziprasidone）是一種新型多巴胺D2受體和血清素2受體的有效拮抗劑，適用于治療精神分裂癥。

藥代動力學(xué)

志愿者服用本品5毫克后，峰濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）和半衰期（T1/2）值分別為12納克/毫升、5小時和3.2小時。3組志愿者（每組6人）單劑量服用本品20毫克，平均Cmax、Tmax和T1/2值的范圍分別是27～60納克/毫升、3.8～4.8小時和4.0～4.7小時，在多劑量用藥后1天達到穩(wěn)定狀態(tài)。穩(wěn)定狀態(tài)下用藥5毫克和60毫克的Cmax值分別是15納克/毫升和139納克/毫升，T1/2值分別是4小時和10小時。本品能夠代謝為臨床上無活性的代謝物。在對8名男性志愿者的研究中，在高脂肪飲食后而不是在空腹條件下，立即口服20毫克齊拉西酮導(dǎo)致最高的全身暴露（Cmax分別為85.5納克/毫升和51.3納克/毫升，藥時曲線下面積AUC分別為627.2納克·小時/毫升和371納克·小時/毫升。

不良反應(yīng)

在一項對302名精神分裂癥患者的臨床研究中，給本品80毫克/天或160毫克/天后，最常見的不良反應(yīng)是頭痛（17.0％～30.8％）、嗜睡（18.9％～19.2％）、眩暈（9.4％～16.3％）、惡心（6.7％～14.2％）和消化不良（9.4％～13.5％）。1.9％～6.7％的患者出現(xiàn)錐體外系癥狀?？偟恼f來，本品耐受性良好，引起不良反應(yīng)的總發(fā)生率和嚴(yán)重程度與安慰劑相似。

藥物相互作用

本品的濃度只有在超過臨床有效濃度1000倍以上時才能在體外抑制細(xì)胞色素酶P450CYP3A4和CYP2D6。齊拉西酮與酮康唑（CYP3A4的抑制劑）或卡馬西平（CYP3A4的誘導(dǎo)劑）同時給藥，沒有引起用藥者的相關(guān)臨床變化。此外，本品也不會抑制右美沙芬（CYP2D6的一種底物）的代謝。在一項公開并設(shè)置安慰劑對照的研究中，評價了齊拉西酮對于鋰穩(wěn)定水平的影響，每天兩次給藥齊拉西酮20～40毫克，同時每天1次或兩次給鋰450毫克，在統(tǒng)計學(xué)和臨床上都沒有引起后者藥代動力學(xué)的明顯改變。

臨床研究

在一項為期3周、多中心的隨機試驗中，210名雙極情感障礙患者給藥齊拉西酮或安慰劑。本品從基線的改變在以下的評估中顯著高于安慰劑：情感障礙一覽表和精神分裂癥躁狂量表；臨床整體印象的嚴(yán)重性表；正負(fù)綜合征量表以及功能的整體評價。齊拉西酮對發(fā)作的改善很迅速，在第2天就觀察到了顯著差異。在另外一項對195名躁狂階段雙極情感障礙患者為期3周的研究中，齊拉西酮與安慰劑相比，躁狂量表得分方面獲得顯著改善。

另外一項雙盲研究比較了齊拉西酮和安慰劑治療139名精神分裂癥或分裂情感性障礙患者的療效。在28天的齊拉西酮40毫克/天或120毫克/天治療后，齊拉西酮120毫克/天治療組簡明精神病評定量表總得分降低超過30％的數(shù)量（48.8％），顯著高于齊拉西酮40毫克/天治療組（37.2％）或安慰劑組（25.5％）；各組臨床整體印象嚴(yán)重性得分為1～2的分別為33.3％、20.9％和12.8％。根據(jù)一項對294名精神分裂癥患者的隨機、雙盲并設(shè)置安慰劑對照的研究結(jié)果，齊拉西酮降低了1年內(nèi)的精神病復(fù)發(fā)率（治療組6％復(fù)發(fā)，安慰劑組35％復(fù)發(fā)）。齊拉西酮治療患者的負(fù)綜合征和功能在研究期間持續(xù)改善。所有這些結(jié)果與安慰劑比較都具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。