中耳炎防治疫苗的研究進展

中耳炎是兒童中極其普遍的一種疾病。研究表明，反復發(fā)生肺炎鏈球菌性中耳炎的兒童體內抗肺炎鏈球菌莢膜多糖抗體（主要是IgA、IgG）明顯較正常低，因此可通過合適的疫苗免疫技術提高抗體水平，達到防病治病的目的。隨著免疫技術的發(fā)展，出現(xiàn)了聯(lián)合疫苗、亞單位疫苗及基因工程疫苗等。國外近年來對中耳炎有關的病原體疫苗研究日趨成熟，并在臨床應用上取得了一定的效果，疫苗已成為防治包括中耳炎在內的感染性疾病最有效的方法之一。

已研制的中耳炎疫苗

中耳炎的病原體多為呼吸道感染病毒和細菌，最主要的有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他球菌及流感病毒等。與中耳炎的防治有關的疫苗主要是針對其病原體而研制的，主要有下面幾種：

肺炎鏈球菌疫苗。早在20世紀30年代，人們即已研制成功肺炎鏈球菌莢膜多糖型特異性6價疫苗，后隨著抗生素的出現(xiàn)而在市場上消失。至20世紀70年代又開始對肺炎鏈球菌多糖疫苗的研制，并先后研制出14價、23價多糖疫苗（分別包括14、23個血清型）。20世紀90年代研制出的7價肺炎鏈球菌多糖－蛋白結合疫苗是治療肺炎鏈球菌感染的重要突破。多糖疫苗僅引起非T細胞依賴型免疫應答，不能用于兩歲以下的兒童。而蛋白結合疫苗產(chǎn)生T細胞依賴型免疫反應，對兩歲以下兒童亦產(chǎn)生免疫記憶作用，可用于6月齡或更小的嬰幼兒。目前國外使用較多的蛋白載體是白喉或破傷風類毒素，也有使用腦膜炎球菌外膜蛋白的。但肺炎鏈球菌本身的蛋白，如PspA、肺炎球菌溶血素、PsaA及PspC應在今后的研究中作為結合多糖的首選載體。這是因為，使用肺炎鏈球菌自身蛋白可以避免與其他疫苗如白喉疫苗、破傷風疫苗產(chǎn)生沖突；其自身蛋白可以在免疫上對多糖起到補充，從而增強免疫保護作用；可提高對以后的肺炎鏈球菌感染的免疫記憶應答。

流感嗜血桿菌疫苗。流感桿菌多糖蛋白結合疫苗于1987年已獲美國FDA批準使用，用于中耳炎預防的主要為未分型流感桿菌疫苗，預防未分型流感桿菌感染的結合疫苗第一階段臨床試驗已經(jīng)成功。Bakaletz等的絨鼠實驗結果表明，未分型流感桿菌疫苗在包含LB1（細菌外膜蛋白中的P5－絲束蛋白的提取物）或脂蛋白LPD與LB1的結合物LPD－LB1（f）2，1，3時具有更好的免疫原性，因此該疫苗的研制應著重研究提取LB1。

卡他球菌疫苗。因卡他球菌在動物體內難以存活，因此無法用它來進行動物實驗。制作該菌的疫苗相當困難，只能參照流感桿菌疫苗進行制作，利用外膜蛋白（OMP）和寡聚糖（LOS）來制備。

流感病毒疫苗。國外研究較多的是3價流感病毒滅活疫苗、3價冷適應流感病毒減毒活疫苗（CAIV－T）。CAIV－T只在機體上呼吸道繁殖引起免疫應答，而不會在下呼吸道繁殖引起癥狀。這兩種疫苗均包含3種血清型，即甲型H1N1、甲型H3N2及乙型。

基因疫苗。目前已生產(chǎn)出流感病毒基因疫苗，這是近20年利用流感病毒RNA基因節(jié)段及制作包含血凝素和神經(jīng)酰胺酶基因的同種免疫原研制出來的。這種疫苗安全、易生產(chǎn)，如美國生產(chǎn)的CAIV－T基因疫苗。

疫苗在防治中耳炎的應用研究

接種方法。疫苗接種有肌肉注射、口服及鼻腔噴入等途徑。Kurono等用未分型流感桿菌分離出來的外膜蛋白滴入小鼠鼻腔內，結果發(fā)現(xiàn)小鼠外膜蛋白特異性IgA抗體效價增強，特異性IgA生成細胞增多，γ－干擾素及白介素（IL）－6、IL－10主要由CD4＋T細胞產(chǎn)生。認為鼻內法可誘導外膜蛋白特異性黏膜免疫反應，是有效的疫苗接種方法。Yoshimura等用肺炎鏈球菌19F亞型疫苗做豚鼠實驗，將疫苗制成口服膠囊，使其在胃、十二指腸吸收。結果發(fā)現(xiàn)，能明顯降低肺炎鏈球菌性中耳炎的發(fā)病率。豚鼠唾液腺中抗肺炎鏈球菌IgA抗體效價明顯增強，注入肺炎鏈球菌的中耳腔黏膜組織學變化很輕微，認為口服疫苗膠囊可預防中耳炎。

接種對象和程序。23價肺炎鏈球菌多糖疫苗僅適用于兩歲以上的兒童，大于55～65歲成人亦可使用。該疫苗可于首先接種5年后再次接種。對于小于兩歲的兒童則用肺炎鏈球蛋白結合疫苗，在美國嬰兒兩月齡時即可接種，對有感染高危因素的24～59月齡兒童也推薦使用。美國免疫實施咨詢委員會（ACIP）去年建議所有兩歲以下的兒童必須接種肺炎鏈球菌蛋白結合疫苗，該建議指出，嬰幼兒在2、4、6月齡時接種3次，在12～15月齡時接種第4次，嬰兒最早可于6周時首次接種該疫苗。流感嗜血桿菌疫苗及流感病毒疫苗在兒童6月齡時皆可開始接種。

有效性。國外學者的研究顯示，利用疫苗防治感染性急性中耳炎及分泌性中耳炎具有良好效果。Kilie等用25價肺炎鏈球菌莢膜多糖與B型流感嗜血桿菌的結合疫苗治療分泌性中耳炎取得了與鼓膜切開置管同樣的效果。CIements用3價亞病毒流感疫苗對186名6～20月齡兒童接種的結果表明，可明顯保護兒童不患流感病毒性急性中耳炎，但對分泌性中耳炎的效果無統(tǒng)計學意義。Snow等報道，7價肺炎鏈球菌蛋白結合疫苗可使急性中耳炎發(fā)病率下降34％，治療急性中耳炎的有效率達66.7％；使鏈球菌侵襲性疾病發(fā)病率下降90％以上。Hak等報道3價流感病毒滅活疫苗可使7歲以下兒童流感病毒性中耳炎的發(fā)病率下降20％～75％，治療病毒所致的中耳炎有效率為96%。

安全性。小部分人在首次接種時可能出現(xiàn)一些輕微的反應，如注射部位疼痛、紅斑、硬結及38℃以下發(fā)熱等。口服者可能有嘔吐、輕微腹痛，鼻內接種者可能有流涕、鼻腔黏膜充血及呼吸道癥狀。但均在短期內消失，一般第2次接種時無不良反應。

疫苗的使用可減輕侵襲性細菌感染帶給病人的危害，還可防止肺炎鏈球菌對抗生素耐藥問題的全球性蔓延，因此在發(fā)展中國家應推廣使用高效疫苗。世界衛(wèi)生組織（WHO）于1999年6月公布的報告指出：運用疫苗是預防肺炎鏈球菌感染性疾病惟一的方法。國外有關疫苗有效防治中耳炎的報道也為我們進一步研究其病因學及發(fā)病機制提供了基礎。