《細(xì)胞和分子免疫學(xué)》 （二）T細(xì)胞

1.胸腺細(xì)胞的發(fā)凋謝　淋巴干細(xì)胞通過血流進入胸腺，在胸腺中的發(fā)育成熟過程中要發(fā)生基因的重排和分化，同時，胸腺細(xì)胞要經(jīng)歷嚴(yán)格的選擇過程，只有那些對自身MHC分子親和力較高的細(xì)胞克隆才被允許發(fā)育為CD4+和CD8+雙陽性細(xì)胞（陽性選擇）。其中那些對自身抗原和力較高的胸腺細(xì)胞必須清除（陰性選擇）。胸腺細(xì)胞在胸腺中的陽性選擇和陰性選擇是通過凋謝機制來實現(xiàn)的，其機制與胸腺細(xì)胞和胸腺基質(zhì)細(xì)胞間的相互作用有關(guān)。大部分的胸腺細(xì)胞是未經(jīng)陽性選擇或陰性選擇過的，因此其平均壽命很短，只有3-4天，代表了胸腺中凋謝的整體水平。在胸腺細(xì)胞中，凋謝與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素有關(guān)，未成熟胸腺細(xì)胞對糖皮質(zhì)激素是敏感的，而成熟T細(xì)胞對糖皮質(zhì)激素則是抵抗的。

2.活化T細(xì)胞與凋謝　靜止T細(xì)胞受到絲裂原CD3-TCR抗體的誘導(dǎo)而發(fā)生增殖，產(chǎn)生細(xì)胞因子。同樣的信號在未成熟T細(xì)胞和T細(xì)胞雜交瘤則誘導(dǎo)細(xì)胞的凋謝，這種凋謝也稱為活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation-inducedcell death, AICD）。決定這種差別的因素目前還不完全清楚，可能與Ca2+流量和蛋白激酶C（PKC）有關(guān)。蛋白激酶C可以阻斷引起核酸內(nèi)切酶海參性所需的Ca2+流，它可能通過抗原刺激依賴的第二因子（如IL-1激活的蛋白激酶C）的存在與否來誘導(dǎo)凋謝或增殖。

活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡并不僅僅限于未成熟的胸腺細(xì)胞和T細(xì)胞雜交瘤，在成熟的外周T細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)了類似的情況。表達(dá)TCRαβ或TCRγδ的小鼠和人T細(xì)胞在受到抗CD3-TCR抗體、PHA或抗Fas單抗的誘導(dǎo)時發(fā)生凋謝。

（1）活化狀態(tài)的外周T細(xì)胞更易發(fā)生凋謝：經(jīng)絲裂原活化和體外擴增培養(yǎng)的人外周T細(xì)胞對凋謝更為敏感。小鼠脾臟T細(xì)胞在對凋謝易感之前也需要受到抗原的激活。在活化的T細(xì)胞中，對凋謝的敏感性在CD4+和CD8+T細(xì)胞亞群之間無差異，在小鼠CD4+細(xì)胞中，Th1和Th2亞群之間亦無明顯的區(qū)別。

（2）細(xì)胞因子在凋謝中的作用：目前關(guān)于細(xì)胞因子在體外誘導(dǎo)和阻止凋謝中發(fā)揮作用的報道不盡一致。在輔助性T細(xì)胞亞群和細(xì)胞毒T細(xì)胞亞群中，不僅其激活和增殖需要依賴IL-2，其存活也需要IL-2的支持。如在上述細(xì)胞的培養(yǎng)基中支除IL-2可使細(xì)胞在6小時內(nèi)進入PCD。在體內(nèi)，這種對細(xì)胞因子的信賴性與機體在抗原清除后擴增的效應(yīng)淋巴細(xì)胞亞群的消失有關(guān)。以防止過高和維持時間過長的免疫應(yīng)答。

（3）抗原誘導(dǎo)的T細(xì)胞的凋謝：抗CD3單克隆抗體及PHA雖然能有效地誘導(dǎo)外周T細(xì)胞的活化，但它們不是生理性的刺激劑。目前認(rèn)為AICD也能以抗原特異性的方式發(fā)生于T細(xì)胞，如超抗原葡萄球菌腸毒素（SF）能在體外及體內(nèi)誘導(dǎo)活化T細(xì)胞的凋謝?？乖T導(dǎo)的T細(xì)胞的凋謝也發(fā)生于同種異體抗原的刺激，當(dāng)同時異體抗原再次刺激機體時，有20%-30%的同種異體反應(yīng)細(xì)胞發(fā)生了AICD。

（4）AICD的調(diào)節(jié)及其意義：相同的抗原在通過CD3-TCR刺激靜止T細(xì)胞活化的同時，也啟動了活化T細(xì)胞的凋謝過程。那么，靜止細(xì)胞和活化細(xì)胞發(fā)生凋謝是如何調(diào)節(jié)的呢？一種可能的機制是某一特定的T細(xì)胞克隆的活化和凋謝是同時進行的，抗原的量決定增殖抑或凋謝。SE超抗原在誘導(dǎo)部分活化細(xì)胞（40%-50%）凋謝的同時，也有MHCⅡ抗原陽性的抗原提呈細(xì)胞的作用下誘導(dǎo)其余T細(xì)胞（50%-60%）的增殖。AICD是外周T細(xì)胞克隆清除（clonal deletion）的一種機制，有助于機體免疫耐受機制的建立，也是對細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的補充。當(dāng)抗原活化的T細(xì)胞與特異性抗原接觸時誘導(dǎo)部分T細(xì)胞發(fā)生AICD，使得機體能在一定范圍內(nèi)限制免疫應(yīng)答的強度。