《細(xì)胞和分子免疫學(xué)》 二、細(xì)胞因子基因

T細(xì)胞中多種細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄水平的TCR/CD3介導(dǎo)的刺激4hr后明顯提高。IL-2基因可以作為T細(xì)胞活化期間細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的典型，IL-2對于大多數(shù)正常T細(xì)胞來說是一種自分泌生長因子，因此，其基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)對于T細(xì)胞活化是必需的，IL-2基因在TCR介導(dǎo)的正常T細(xì)胞刺激45nim-1hr內(nèi)開始轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄本RNA水平升高大部分是由于轉(zhuǎn)錄的增加，而不是由于RNA降解減少。

[AP-1]轉(zhuǎn)錄因子AP-1(activator protien-1)是由Fos（55kDa）和Jun(39kDa)組成的異二聚體，通過亮氨酸拉鏈（leucine zipper,LZ）與DNA結(jié)合。AP-1結(jié)合點(diǎn)又稱佛波酯（12-0-tet-radecanoyll-phordol-13-acetate,TPA）反應(yīng)元件（TPa responsive element,TRE）,其序列為5`-TGACTCA-3`）。TRE命名是因?yàn)門PA可通過活化PKC而誘導(dǎo)AP-1并與AP-1結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。

圖8-13 IL-2基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式圖

IL-2基因在轉(zhuǎn)錄起始部位的5`端含有一個(gè)增強(qiáng)子，它僅存在T細(xì)胞中以細(xì)胞特異性的方式控制IL-2基因的轉(zhuǎn)錄，幾種結(jié)合到IL-2基因增強(qiáng)子區(qū)域的DNA結(jié)合蛋白被認(rèn)為是MHC/Ag結(jié)合TCR與IL-2基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)之間重要的聯(lián)系環(huán)節(jié)。這個(gè)增強(qiáng)子中的一些序列可以特異性地同一個(gè)稱為AP-1的轉(zhuǎn)錄激活蛋白相結(jié)合。AP-1可存在于不同細(xì)胞類型中，許多不同基因的調(diào)節(jié)區(qū)域都存在AP-1的結(jié)合。AP-1可存在于不同細(xì)胞類型中，許多不同基因的調(diào)節(jié)區(qū)域都存在AP-1的結(jié)合位點(diǎn)，AP-1大部分由c-jun癌基因的蛋白產(chǎn)物組成，但當(dāng)它同c-fos基因的蛋白產(chǎn)物形成復(fù)合物時(shí)，其與DNA結(jié)合的親合力大大增加。Fos和Jun是通過多種亮氨酸殘基之間的疏水作用即一種“亮氨酸拉鏈”（lucinezipper）結(jié)構(gòu)結(jié)合在一起的，采用某些T細(xì)胞腫瘤細(xì)胞系分析表明AP-1在IL-2基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中的作用是非常重要的，采用某些T細(xì)胞腫瘤細(xì)胞系分析表明AP-1在IL-2基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中的作用是非常重要的，這些細(xì)胞系僅在TCR介導(dǎo)的信號以及IL-1共同作用下才出現(xiàn)IL-2基因的轉(zhuǎn)錄。PHA刺激c-fos轉(zhuǎn)錄，IL-1刺激c-jun轉(zhuǎn)錄，因此，PHA和IL-1可以誘導(dǎo)AP-1核因子的出現(xiàn)（見圖8-13）。在正常T細(xì)胞中情況更加復(fù)雜，IL-2基因的轉(zhuǎn)錄可能還需要其它的核因子參與。T細(xì)胞中細(xì)胞子基因轉(zhuǎn)錄的一個(gè)明顯的特點(diǎn)是它們對免疫抑制藥CsA的作用非常敏感，CsA主要是通過抑制T細(xì)胞因子的產(chǎn)生起免疫抑制作用的，從而抑制T細(xì)胞生長和效應(yīng)功能，IL-2基因增強(qiáng)子區(qū)域是CsA抑制IL-2基因轉(zhuǎn)錄的作用位點(diǎn)，推測CsA是干擾一種或多種轉(zhuǎn)錄激活DNA結(jié)合蛋白的功能。