《細(xì)胞和分子免疫學(xué)》 五、條件反射對免疫功能的影響

（一）免疫性條件反射的研究概觀

俄國學(xué)者的早期研究工作已發(fā)現(xiàn)可針對免疫應(yīng)答建立起經(jīng)典式條件反射。至70年代，采用以免疫抑制藥物環(huán)磷酰胺為非條件性刺激（unconditionedstimulus, US），以飼飲糖精水的味覺刺激作為條件刺激（conditioned stimulus,CS)，同時(shí)給大鼠上述兩種刺激，經(jīng)過一段時(shí)間后（3日），再單獨(dú)給予CS，可引起明顯的免疫抑制，表明為T細(xì)胞依賴性抗體（抗SRBC）合成減少，而對照組均無此反應(yīng)，說明已建立起能改變免疫應(yīng)答的行為式條件反射。以后的研究表明，同樣可建立起對細(xì)胞免疫的條件反射，并可用以延長患自身免疫性疾?。t班狼瘡）小鼠的壽命。另外，條件反射也可導(dǎo)致免疫增強(qiáng)效應(yīng)，如提高NK細(xì)胞活性等。表10-4歸納了行為式條件反射引起的免疫應(yīng)答改變。

表10-4　行為式條件反射引起的免疫效應(yīng)變化

條件刺激環(huán)磷酰胺免疫變化味覺環(huán)磷酰胺針對SRBC的抗體反應(yīng)↓抗TNP-LPS抗體↓抗流產(chǎn)桿菌抗體↓GVH↓延長患自身免疫性疾病小鼠的壽命佐劑性關(guān)節(jié)炎病變關(guān)輕脾NK細(xì)胞活性↓抗淋巴細(xì)胞血清、左混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)減低旋噗唑血中CD8+↓嗅　覺抗原（BSA+佐劑）抗原引起的組織胺釋放↑polyI:CNK細(xì)胞活性↑對腫瘤抵抗性↓嗅覺+燈光（移植過程）同種異體皮膚移植物細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞前體↑

引自：Grossmann,Hervberman和Livnat（1992）

（二）免疫性條件反射的發(fā)生機(jī)理假說

條件刺激引起免疫功能改變的機(jī)制尚不清楚，GC濃度上升并不能完全解釋條件反射導(dǎo)致的免疫抑制效應(yīng)，因?yàn)橐訳S刺激海豹發(fā)GC分泌時(shí)并不改變免疫應(yīng)答。目前有兩種學(xué)說解釋條件反射的免疫調(diào)節(jié)機(jī)理。

1.腦內(nèi)關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)模式（associative brain learning paradigm)　該學(xué)說認(rèn)為US引起的免疫信息和CS信息作為兩個(gè)相關(guān)信號，可激活兩種神經(jīng)通路，并且在兩個(gè)中樞神經(jīng)環(huán)路間建立和強(qiáng)化相關(guān)的聯(lián)系（結(jié)構(gòu)的功能性的）。嗣后單獨(dú)給予CS時(shí)，這兩個(gè)環(huán)路均被激活，由此引發(fā)針對免疫系統(tǒng)的選擇性信號，即對免疫應(yīng)答產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，以圖10-3表示如下。

圖1-3 腦內(nèi)關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)過程模式

根據(jù)Grossmann,Heberman和Livnat等（1992）修改

注：US:非條件刺激　CS：條件刺激　IR：免疫應(yīng)答

2.免疫系統(tǒng)內(nèi)部的關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)模式?。╝ssociative learning within the immunesystem）　其核心內(nèi)容是將CS的關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)過程定位于免疫系統(tǒng)內(nèi)部。當(dāng)抗原或藥物刺激淋巴細(xì)胞時(shí)，某些淋巴細(xì)胞對由此生成的輔助信號的敏感性增強(qiáng)，同時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對條件刺激發(fā)生反應(yīng)，引起外周激素或遞質(zhì)的釋放增多。這樣，激活的淋巴細(xì)胞可同時(shí)對兩套信號發(fā)生反應(yīng)，并有定型化免疫應(yīng)答的記憶功能。當(dāng)單獨(dú)用CS刺激，CS引起相應(yīng)的神經(jīng)源性輸出信號，產(chǎn)生對這些免疫識記細(xì)胞的重復(fù)刺激信息，導(dǎo)致此類細(xì)胞激活，引發(fā)定型化免疫應(yīng)答。如同時(shí)給予CS和US，則免疫應(yīng)答較單獨(dú)給予CS時(shí)更為明顯。條件反射對免疫功能調(diào)節(jié)的實(shí)質(zhì)是同時(shí)激活的淋巴細(xì)胞和輔助細(xì)胞獲得對CS和US雙重信號發(fā)生識記和定型反應(yīng)的能力，以圖10-4表示。

（三）免疫性條件反射發(fā)生途徑實(shí)驗(yàn)分析

目前，許多證據(jù)支持前述第一假說，如以樟腦氣味為CS，以Poly I-C為US，在小鼠建立起條件反射，結(jié)果引起脾臟中NK細(xì)胞活性增高。以后單用CS亦可觀察到NK細(xì)胞的活性上升。進(jìn)一步分析了這一條件反射的發(fā)生機(jī)制及途徑，取得下述認(rèn)識。

（1）由于Poly I-C能模擬病毒感染而明顯促進(jìn)IFN-β的分泌，因此單用IFN-β可取代Poly I-C成為US。

圖10-4 免疫系統(tǒng)內(nèi)的關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)模式

注：CS：條件刺激 US：非條件刺激 IS：免疫信號

NS：神經(jīng)系號 IR：免反應(yīng)答

（2）為探討IFN-β是如何參與反射建立的，向枕大孔池注射100U的IFN-β也引起脾臟中NK細(xì)胞活性上升，而同劑量的IFN-β靜注無效；將IFN-β抗體注入枕大孔池，可阻斷條件反射的建立，但不影響US引起的反應(yīng)。

（3）US以劑量依賴性方式影響免疫功能，如PolyI-C 10μg/小鼠能增加脾臟的NK細(xì)胞活性，但所生成的IFN-β少，不足以建立條件反應(yīng)。PolyI-c 20μg/小鼠足以升高脾臟中IFN-β、IFN-α及其mRNA。以IFN-β注入體內(nèi)作為US時(shí)，其劑量需達(dá)10000U方有效，而向枕大孔池中注入100U的IFN-β即可生效，因此以PolyI-C為US的中介信號為IFN-β，此信號可上傳到腦內(nèi)。

（4）CS為嗅覺刺激，US為給予免疫增強(qiáng)劑OolyI-C，此二種信號整合的部位可能在下丘腦。已發(fā)現(xiàn)條件反射的建立受多種因素的影響：預(yù)先給予納屈酮阻斷阿片肽的效應(yīng)也阻斷條件反應(yīng)的出現(xiàn)，但用不透過血腦屏障的阿片受體阻斷劑QNTX則無效，提示CS引起NK細(xì)胞活性上升的條件反射可能需阿片肽的參與，且可能作用于中樞神經(jīng)部位。

（5）以藥物耗竭中樞兒茶酚胺，可防止條件反應(yīng)的發(fā)生，提示中樞內(nèi)兒茶酚胺參與條件反射的建立和再現(xiàn)。

上述結(jié)果說明，條件反射的建立涉及兩種記憶，其一為存貯于嗅覺系統(tǒng)中的CS記憶，其二為CS和US關(guān)聯(lián)記憶，存貯于感覺系統(tǒng)以外的中樞部位，有可能是下丘腦。這與第一個(gè)學(xué)說相吻合。