《藥理學》 二、一級消除動力學

當n=1時，-dC/dt=keC1=keC，式中k用ke表示消除速率常數(shù) (elimination rate constant)。將上式積分得

可見按一級動力學消除的藥物半衰期與C高低無關，是恒定值。體內(nèi)藥物按瞬時血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒定的百分比消除，單位時間內(nèi)實際消除的藥量隨時間遞減。消除速率常數(shù)（ke）的單位是h-1，它不表示單位時間內(nèi)消除的實際藥量，而是體內(nèi)藥物瞬時消除的百分率。例如ke=0.5h-1不是說每小時消除50%(如果t1/2=1小時則表示每小時消除50%)。按t1/2=0.693/ke計算t1/2=1.39h,即需1.39h后才消除50%。再按 計算，1小時后體內(nèi)尚存60.7%。絕大多數(shù)藥物都按一級動力學消除。這些藥物在體內(nèi)經(jīng)過t時后尚存

當n=5時，At≈3%A，即經(jīng)過5個t1/2后體內(nèi)藥物已基本消除干凈。與此相似，如果每隔一個t1/2給藥一次（A），則體內(nèi)藥量（或血藥濃度）逐漸累積，經(jīng)過5個t1/2后，消除速度與給藥速度相等，達到穩(wěn)態(tài)（steady state）:

當n=5時，At≈97%A。這一時間，即5個t1/2不因給藥劑量多少而改變。具體數(shù)值見表3-2。

藥物自體內(nèi)消除的一個重要指標是血漿清除率(plasmaclearance,Cl),是肝腎等的藥物消除率的總和，即單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈，單位用L·h-1(也有人用ml·min-1,和肌酐消除率一致）或按體重計算 L·kg-1·h-1。按定義,CL=RE/Cp,RE是消除速率(rate of elimination),即單位時間內(nèi)被機體消除的藥量,Cp為當時的血漿藥物濃度。由于RE非固定值也不易檢測，故常用表觀分布容積(apparent volume ofdistribution, Vd)計算。 Vd是指靜脈注射一定量(A)藥物待分布平衡后，按測得的血漿濃度計算該藥應占有的血漿容積。事實上靜注藥物后未待分布平衡已有部分藥物自尿排泄及（或）在肝轉(zhuǎn)化而消除，故必需多次檢測Cp，作時量曲線圖，將穩(wěn)定下降的消除段向O時延升至和Y軸交點以求得理論上靜注藥量A在體內(nèi)分布平衡時的血漿濃度C，以此算出Vd=A/C（圖3-7）。按RE=keA,Cp=A/Vd，故Cl=keVd。在一級動力學的藥物中，Vd及Cl是兩個獨立的藥動學指標，各有其固定的數(shù)值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數(shù)值。Vd是表觀數(shù)值，不是實際的體液間隔大小。除少數(shù)不能透出血管的大分子藥物外，多數(shù)藥物的Vd值均大于血漿容積。與組織親和力大的脂溶性藥物其Vd可能比實際體重的容積還大。Cl也不是藥物的實際排泄量。它反映肝和（或）腎功能，在肝和（腎）功能不足時Cl值會下降，因為Cl是肝腎等消除能力的總和。肝清除率雖然難測，但有重要的理論意義。肝清除率小的藥物，首關消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血漿蛋白結(jié)合力及肝藥酶誘導或抑制藥的影響。肝清除率大的藥物，首關消除多，其口服生物利用度小。有些藥物的肝清除率很高，接近肝血流量，稱為灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影響較大。藥物以原形自腎消除的百分率比較容易測定。自腎排泄多的藥物易受腎功能影響，自腎排泄少的藥物易受肝功能影響。醫(yī)生可以據(jù)此在肝或腎功能不足病人適當調(diào)整劑量。在零級動力學的藥物中，RE以恒速消除，不隨Cp下降而改變，故Cl 值不固定，與Cp成反比。

圖3-7 表觀分布容積計算法

C是靜注藥量A在0時理論上的血藥濃度

Cl值實際上常用靜脈或肌肉注射藥物A后測定Cp，繪出時量曲線，算出AUC再按CL=A/AUC取得。因為AUC=C/ke，代入得

CL=keVd=CVd/AUC=A/AUC。