中藥復(fù)方配伍規(guī)律研究的思考

中藥復(fù)方既包括千百年來(lái)臨床證實(shí)療效確切的古方（經(jīng)典方），也包括目前臨床常用的新復(fù)方（經(jīng)驗(yàn)方）。伴隨著中醫(yī)學(xué)的肇始、成長(zhǎng)和發(fā)展，中藥復(fù)方也經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的發(fā)展過(guò)程，成為當(dāng)今中醫(yī)臨床治療的主要手段。一個(gè)好的中藥復(fù)方，絕不是簡(jiǎn)單的藥物堆砌，它不僅包含著中醫(yī)學(xué)獨(dú)特的醫(yī)理和思辨，其藥物的選擇還蘊(yùn)涵著一定的配伍規(guī)律。在科技飛速發(fā)展、學(xué)科交叉日益突出、信息滲透力度不斷加大的今天，中藥復(fù)方研究向其他許多應(yīng)用學(xué)科的研究一樣，需要繼承傳統(tǒng)，挖掘內(nèi)涵，融會(huì)新知識(shí)，求得更好的發(fā)展。本文擬就中藥復(fù)方研究中的一些問(wèn)題，談?wù)勛约旱膶W(xué)習(xí)體會(huì)和粗淺認(rèn)識(shí)。1關(guān)于復(fù)方與中醫(yī)理論及人文科學(xué)研究 西方17世紀(jì)以前的傳統(tǒng)科學(xué)，是以結(jié)構(gòu)論為基礎(chǔ)、以公理論為特征的，不同于重分析和實(shí)證的西方現(xiàn)代科學(xué)體系的架構(gòu)。中國(guó)的傳統(tǒng)科學(xué)則以生成論為基礎(chǔ)，以模型論為特征。受中國(guó)文化傳統(tǒng)思維模式的影響，中醫(yī)學(xué)以“氣”為核心概念，概括和描述人體的生命活動(dòng)規(guī)律，以陰陽(yáng)五行作為建構(gòu)人體生理、病理、診斷和治療體系的基本模型。雖然在生物分析方面中醫(yī)學(xué)沒(méi)有達(dá)到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的量化水平，但它從社會(huì)、文化、生理、心理等方面多角度描述生命規(guī)律、在對(duì)這些方面的整體認(rèn)識(shí)和動(dòng)態(tài)把握上是勝過(guò)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的。藥與醫(yī)是密不可分的，有什么樣的醫(yī)就有什么樣的藥。中藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下防治疾病的藥物，復(fù)方是按中醫(yī)理論和組方規(guī)則制成的方劑，與在西醫(yī)防治疾病理論指導(dǎo)下形成的西藥和西藥復(fù)方處方有著不同的藥學(xué)和治療學(xué)原理。中藥復(fù)方的“方理”，是闡釋方劑的關(guān)鍵，它體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)的整體觀念和辨證論治思想，而對(duì)藥物的合理選擇和取舍，體現(xiàn)了性味歸經(jīng)、君臣佐使等配伍原則。無(wú)論對(duì)經(jīng)典復(fù)方還是現(xiàn)代經(jīng)驗(yàn)復(fù)方的研究，或?qū)现嗅t(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)的繼承性研究，都應(yīng)著力在與基本理論的結(jié)合上尋找突破點(diǎn)，這應(yīng)是復(fù)方基礎(chǔ)與臨床研究的科學(xué)意義和優(yōu)勢(shì)所在。同時(shí)，中醫(yī)學(xué)充滿(mǎn)了豐富的辯證法思想，強(qiáng)調(diào)臟腑、氣血、陰陽(yáng)在生理和病理上的動(dòng)態(tài)變化。中藥復(fù)方在配伍上的靈活變化會(huì)引起藥物成分的變化，從而影響臨床療效，這也說(shuō)明復(fù)方研究不能脫離中醫(yī)學(xué)基本理論的指導(dǎo)。從相對(duì)簡(jiǎn)單的單味中藥到由二味藥組成的最簡(jiǎn)單的復(fù)方，不僅是藥物的疊加，而且出現(xiàn)了藥物之間的相互影響。由多味中藥組成的較大的中藥復(fù)方，構(gòu)成了一個(gè)充滿(mǎn)了相互聯(lián)系和相互作用的系統(tǒng)。復(fù)方之“復(fù)”，既說(shuō)明藥味數(shù)量增多，也表明藥物間的配伍關(guān)系更為復(fù)雜。人體本身也存在著一個(gè)由諸生理、病理因子構(gòu)成的復(fù)雜的對(duì)外開(kāi)放的系統(tǒng)。從系統(tǒng)科學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，如果說(shuō)自然界乃至宇宙是一個(gè)巨系統(tǒng)，那么由植、動(dòng)物藥為主組成的復(fù)方，與人體有機(jī)體之間，不可能真正割裂開(kāi)來(lái)，這也使中藥復(fù)方對(duì)陰陽(yáng)失調(diào)的有機(jī)體進(jìn)行調(diào)整成為可能。近年來(lái)，采用藥理實(shí)驗(yàn)和化學(xué)分析方法研究中藥復(fù)方已取得許多成果，但大多是用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一些指標(biāo)（分子、細(xì)胞、組織、器官和整體等各層次）來(lái)解釋復(fù)方的療效或機(jī)制。雖重視了探討已知的一些疾病病理生理改變和藥物防治機(jī)制，卻忽視了探索疾病未知的病理生理和防治機(jī)制。在這個(gè)意義上講，使證候-理法-復(fù)方-療效四者有機(jī)結(jié)合，更好升華和發(fā)展中醫(yī)理論，是時(shí)代賦予中醫(yī)界乃至中國(guó)科技界的神圣使命。2關(guān)于中藥復(fù)方的化學(xué)成分研究 現(xiàn)代化學(xué)藥物的問(wèn)世大多走過(guò)了從分析到合成的路子，在這一過(guò)程中重視對(duì)藥物化學(xué)成分和單體結(jié)構(gòu)的研究。復(fù)方實(shí)質(zhì)上是一種特殊的化學(xué)藥物整體，中藥化學(xué)成分，多糖、多肽、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)及其與小分子物質(zhì)的相互作用是復(fù)方發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。多年實(shí)踐表明，對(duì)中藥及復(fù)方的研究也注意尋找其有效成分，這種研究無(wú)疑豐富了中藥藥理學(xué)內(nèi)容，提高了中醫(yī)藥的整體研究水平，對(duì)提高臨床療效也起著積極的推動(dòng)作用。中藥復(fù)方的整體功效并不等于分內(nèi)各藥及每藥內(nèi)各成分的功效或其相加之和。同樣，復(fù)方的化學(xué)成分也不是單味藥化學(xué)成分的簡(jiǎn)單相加。復(fù)方研究的落腳點(diǎn)是追求其優(yōu)良的整體功效，但并不忽視或反對(duì)研究其化學(xué)成分和有效部位。這里，有兩個(gè)重要問(wèn)題需要引起注意。首先，如何確定藥物的有效成分？可把復(fù)方作為一個(gè)整體，將其分離為性質(zhì)相近的化合物群（如皂甙類(lèi)、黃酮類(lèi)，生物堿類(lèi)或更小的類(lèi)），即復(fù)方所有藥物含某類(lèi)化合物的總和，這些化合物群就是有效部分。具體說(shuō)來(lái)，運(yùn)用現(xiàn)代分離方法提取有效部分，通過(guò)指紋圖譜定性、指標(biāo)成分定量等方法，可使含有幾百種化合物的中藥復(fù)方分成十多類(lèi)，每類(lèi)含可定量的幾十種化合物。其次，如何將有效成分研究與闡明復(fù)方的配伍相結(jié)合？可將單味藥中一種或幾種有效成分作為定性定量指標(biāo)，對(duì)復(fù)方中藥采取提取分離分析技術(shù)，與選定的有效成分指標(biāo)進(jìn)行比較，從而說(shuō)明復(fù)方的配伍。在復(fù)方藥理研究及分析復(fù)方中各藥味已知化學(xué)成分藥理作用的基礎(chǔ)上，進(jìn)行藥效和作用機(jī)理研究，這些研究可在整體海體、細(xì)胞、分子生物學(xué)等水平上進(jìn)行，從而確定君臣佐使藥的有效部位、有效成分，闡明復(fù)方藥物配伍規(guī)律。這樣，不僅可以確定各有效部分的藥效作用，而且可發(fā)現(xiàn)有無(wú)更有效的新的化學(xué)物質(zhì)出現(xiàn)。上述推斷是否正確，可通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行反復(fù)檢驗(yàn)與修正。中藥復(fù)方在煎煮制備過(guò)程中，由于藥物產(chǎn)地、煎煮條件及藥物之間的相互作用等因素的影響，會(huì)產(chǎn)生許多物理、化學(xué)變化。諸如pH值的變化可引起化學(xué)成分的含量發(fā)生變化，化學(xué)成分的組成也可不同，這樣或多或少會(huì)影響到藥物的療效。而且單味藥化學(xué)成分和復(fù)方化學(xué)成分與藥效的相關(guān)性大小如何界定，各化學(xué)成分之間是怎樣產(chǎn)生相互作用的，不同的相互作用是增效還是減效，是增毒還是減毒，是否會(huì)產(chǎn)生新的化合物，這些都涉及到對(duì)藥物配伍的深入研究。如通過(guò)化學(xué)測(cè)定六味地黃湯的成分發(fā)現(xiàn)，復(fù)方中的化學(xué)成分不等于單味藥化學(xué)成分之和，且薄層掃描中發(fā)現(xiàn)全方通過(guò)配伍有新峰出現(xiàn)，提示配伍后可能出現(xiàn)了新的化合物。這一方面的研究盡管已有進(jìn)展，顯然仍有許多謎團(tuán)沒(méi)有揭開(kāi)。研究中要避免機(jī)械地分析有無(wú)新成分產(chǎn)生而不顧新成分是否為有效成分的盲目性。對(duì)有些藥物有效成分和無(wú)效成分的劃分，以及二者之間的相互作用的結(jié)局，不宜盡早作出明確結(jié)論，因?yàn)獒t(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展在某一階段會(huì)有一定的局限性。對(duì)中藥復(fù)方化學(xué)成分的研究過(guò)程應(yīng)遵循有關(guān)中藥藥性及配伍理論，但一種或幾種有效成分的理化屬性或藥理作用，很難與中藥傳統(tǒng)的四性五味、歸經(jīng)、升降浮沉等理論完全吻合。不可否認(rèn)，關(guān)于中藥及復(fù)方化學(xué)成分的研究也可誕生新的藥物，有助于實(shí)現(xiàn)劑型改革，或在理論上提出許多新見(jiàn)解，但值得注意的是，應(yīng)防止出現(xiàn)純粹化學(xué)研究的傾向。除傳統(tǒng)的中藥復(fù)方研究方法之外，以已知有效的或認(rèn)為有效的某些單味中藥的有效部位提取物或有效化學(xué)成分，組成新的中藥復(fù)方，并開(kāi)發(fā)成新的中成藥產(chǎn)品，這是多種中藥材的有效部位或有效化學(xué)成分組成的新復(fù)方，顯然與傳統(tǒng)中藥復(fù)方和單味藥的部位提取物新藥或中藥單體化合物新藥不同。這一方面雖然被視作傳統(tǒng)中藥方劑學(xué)發(fā)展和學(xué)科發(fā)展的新的增長(zhǎng)點(diǎn)，但如何與中醫(yī)基礎(chǔ)理論和組方理論銜接并進(jìn)一步發(fā)展之，仍有許多工作要做。3關(guān)于中藥復(fù)方配伍規(guī)律的藥理學(xué)研究 總結(jié)中藥復(fù)方的配伍規(guī)律，是中藥復(fù)方藥理學(xué)研究的重點(diǎn)。它可以揭示中藥復(fù)方作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)而分析其作用機(jī)理，也使臨床合理用藥更具方向性。從單味藥的血清藥理學(xué)到復(fù)方、藥對(duì)、拆方藥理學(xué)以及單體的研究，從整體、器官水平到血清藥理、細(xì)胞、分子水平，中藥藥理學(xué)近年來(lái)已有了較大的發(fā)展。當(dāng)前中藥復(fù)方配伍的藥理學(xué)研究主要涉及以下幾個(gè)方面；①研究藥物君臣伍使的差異性，說(shuō)明藥物之間相須、相使、相乘、相惡等或協(xié)同、或制約、或拮抗的關(guān)系的客觀存在，以及不同藥味在復(fù)方中地位的主次不等。如對(duì)四逆湯配伍規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，附子雖有一定的強(qiáng)心作用，但并不強(qiáng)，配以強(qiáng)心作用并不強(qiáng)的干姜后，能明顯增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張冠脈，這與“相須”之論是一致的。而且，二藥配伍后附子的毒性大大降低。說(shuō)明附子為方中主藥，它和干姜配伍即有君臣關(guān)系，干姜在方中能助附子增效，又有佐制作用，包括輔佐及制約附子之毒性。②研究不同的藥味劑量對(duì)藥效的影響，說(shuō)明即使選方正確，配伍合理，而藥量不當(dāng)也難以奏效的原理，對(duì)特定的藥效也可尋求最佳的配伍比例。如對(duì)芍藥甘草湯緩急止痛作用的研究發(fā)現(xiàn)，芍藥與甘草的最佳比例為2：1。③研究中藥藥性理論對(duì)配伍的指導(dǎo)，主要包括性味歸經(jīng)、升降浮沉等。如研究發(fā)現(xiàn)華佗再造丸中的冰片能促進(jìn)川芎嗪等成分通過(guò)血腦屏障，使腦內(nèi)該成分的含量增加，這似應(yīng)看作是對(duì)中藥歸經(jīng)理論的詮釋。也應(yīng)注意到，這樣的研究方法和結(jié)論能否重復(fù)？在中藥復(fù)方中是否具有普遍性？中藥的升降浮沉和歸經(jīng)，實(shí)際上涉及到藥物對(duì)機(jī)體自主調(diào)理機(jī)制的調(diào)節(jié)作用，究竟是藥物的分布現(xiàn)象還是藥物的效應(yīng)現(xiàn)象？是藥達(dá)病所還是效現(xiàn)病所？④從單味藥到中藥復(fù)方的中藥血清藥理學(xué)研究，已進(jìn)行了有益的探索。采集服用復(fù)方后不同時(shí)間的含藥血清進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，比較符合體內(nèi)環(huán)境中產(chǎn)生藥理效應(yīng)的真實(shí)過(guò)程。而給藥次數(shù)、給藥天數(shù)、采血時(shí)間，是血清藥理學(xué)中含藥血清制備技術(shù)規(guī)范化研究的關(guān)鍵和基礎(chǔ)。中藥復(fù)方的君臣佐使改變和劑量加減，將會(huì)嚴(yán)重影響其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的變化。中藥復(fù)方多經(jīng)口給藥，藥物經(jīng)過(guò)消化道，在消化液、消化酶和腸道菌群的作用下，會(huì)發(fā)生相應(yīng)的成分變化，改變了原有的作用，或增加新的作用。復(fù)方在體外的單味藥或拆方等研究固然重要，但在體內(nèi)的成分變化、成分譜以及藥物改變配伍后在體內(nèi)引起成分譜變化，應(yīng)該是其發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，因而更為重要。由于中藥及復(fù)方所含化學(xué)成分的多樣性和不穩(wěn)定性，進(jìn)入人體后其吸收、代謝過(guò)程具有一定的復(fù)雜性，有人對(duì)用現(xiàn)代科技手段解決中藥及復(fù)方的藥動(dòng)學(xué)問(wèn)題存有疑慮，甚至表示反對(duì)?？茖W(xué)的發(fā)展，從無(wú)到有，從知之甚少到知之較多，是隨實(shí)踐而不斷完善的過(guò)程，而且中醫(yī)學(xué)幾千年的發(fā)展史就是一個(gè)吸收多學(xué)科（如哲學(xué)、儒學(xué)、天文學(xué)等）知識(shí)，經(jīng)過(guò)揚(yáng)棄而不斷豐富和發(fā)展的過(guò)程。筆者認(rèn)為，在這一研究過(guò)程中，可借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的藥動(dòng)學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)有較好的預(yù)見(jiàn)性，在科研設(shè)計(jì)具有較強(qiáng)的操作性的基礎(chǔ)上，進(jìn)行嘗試是必要的?？上驳氖?，運(yùn)用藥理效應(yīng)法、藥物累積法、藥物濃度測(cè)定法等，中藥復(fù)方動(dòng)力學(xué)研究出現(xiàn)了“復(fù)方效應(yīng)成分藥物動(dòng)力學(xué)”新假說(shuō)、“血清藥理學(xué)”方法等，促進(jìn)了中藥復(fù)方藥物動(dòng)力學(xué)研究的開(kāi)展。4關(guān)于多學(xué)科參與的問(wèn)題 現(xiàn)代科技的發(fā)展，一個(gè)重要特點(diǎn)就是多學(xué)科交叉和滲透，甚至產(chǎn)生新的學(xué)科。在中藥復(fù)方配伍規(guī)律研究中，采用動(dòng)物模型觀察有關(guān)指標(biāo)，是常用的方法，因而中藥復(fù)方研究離不開(kāi)現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)的參與，這也是中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國(guó)際化的需要。由于中藥復(fù)方研究中存在大量的模糊性概念、理論和經(jīng)驗(yàn)，如探討性味歸經(jīng)、君臣佐使、組方加減等，都需要采用恰當(dāng)面準(zhǔn)確的數(shù)學(xué)方法來(lái)處理，以突破傳統(tǒng)定性研究方法的局限性，所以采用模糊數(shù)學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)行量化研究，是非常重要的。在方劑療效的物質(zhì)基礎(chǔ)的研究中，藥物化學(xué)、分析化學(xué)、現(xiàn)代制劑學(xué)、分子光譜學(xué)、質(zhì)譜學(xué)、色譜學(xué)、X-射線(xiàn)衍射、軟電離質(zhì)譜技術(shù)等，都是不可缺少的。討論基因組學(xué)研究成果與中醫(yī)相關(guān)病證的關(guān)系，采用中藥復(fù)方對(duì)其進(jìn)行調(diào)整，其機(jī)制目前還是知之甚少的領(lǐng)域，值得予以關(guān)注。采用原位、微區(qū)、瞬時(shí)、單細(xì)胞及活體的在線(xiàn)監(jiān)測(cè)、時(shí)間分辨、分子分辨等時(shí)空實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)技術(shù)及其微透析、超微電極、分子雷達(dá)等最新技術(shù)，在細(xì)胞和分子水平上建立中藥藥效活性成分篩選的新方法與新技術(shù)，可提高中藥活性物質(zhì)篩選率。在中藥復(fù)方和制劑的工程研究方面，應(yīng)盡快采用高效提取、分離、制備的新方法、新技術(shù)、新工藝，如制備色譜、膜分離、固相萃取、二氧化碳超臨界萃取等，同時(shí)利用現(xiàn)代化學(xué)工程原理和技術(shù)，解決分離、濃縮、成型等過(guò)程中關(guān)鍵理論和技術(shù)問(wèn)題。中藥復(fù)方研究，還應(yīng)與“證”實(shí)質(zhì)的研究相結(jié)合。甚至哲學(xué)和人文科學(xué)，都不能與中藥復(fù)方研究割裂開(kāi)來(lái)。沒(méi)有多學(xué)科的共同參與和對(duì)多環(huán)節(jié)的重視，中藥復(fù)方研究要取得真正意義上的突破是很困難的。5展望 中藥復(fù)方配伍規(guī)律的研究，是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程。臨床療效是中藥復(fù)方研究的依據(jù)，復(fù)方的主要功效和配伍理論是中藥復(fù)方研究的前提。對(duì)上萬(wàn)首中藥復(fù)方進(jìn)行甄別、優(yōu)化和精心篩選，選用恰當(dāng)?shù)乃幚砟Ｐ秃蛧?yán)謹(jǐn)、縝密的科研設(shè)計(jì)，多學(xué)科、多方位協(xié)作攻關(guān)，是探求中藥復(fù)方配伍規(guī)律和方劑療效物質(zhì)基礎(chǔ)，以及建立中藥復(fù)方化學(xué)和藥理學(xué)共同技術(shù)基礎(chǔ)的主要途徑。篩選、分離、提取復(fù)方主要藥效的化學(xué)成分或成分群，以及闡明成分群的結(jié)構(gòu)組成、成分配比與藥理活性的關(guān)系，從而建立細(xì)胞分子藥理學(xué)和中藥藥動(dòng)學(xué)研究的新方法。尊重前人但不厚古薄今，隨著研究成果不斷問(wèn)世已經(jīng)反復(fù)驗(yàn)證，對(duì)前人的理論進(jìn)行補(bǔ)充、修正和發(fā)展，這不僅符合科學(xué)發(fā)展的一般規(guī)律，而且有利于提升現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)上程技術(shù)水平，對(duì)實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化也有極大的促進(jìn)作用。