晚期胃癌治療：紫杉醇類藥物應用新發(fā)現

胃癌是最常見癌癥之一，也是最常引起癌癥相關死亡的原因之一。盡管在診斷和治療方面均取得了一些進步，但胃癌（特別是晚期胃癌）的預后仍然很差。不能手術或有轉移的胃癌，給予化療聯(lián)合最佳支持治療與單純最佳支持治療相比，在生存時間和生存質量方面均有益處。紫杉醇類藥物，是臨床應用后證實的最有潛力的細胞毒藥物之一，在單用或聯(lián)合治療晚期胃癌的早期臨床試驗中亦顯示出較好的療效。近來，一項比較多西紫杉醇＋順鉑（DDP）＋5氟尿嘧啶(5-FU)與順鉑＋5氟尿嘧啶兩種方案治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床試驗中期結果顯示：含多西紫杉醇方案在有效率、中位疾病進展時間（TTP）及延長生存期方面均優(yōu)于不含多西紫杉醇方案，且有統(tǒng)計學意義。

化療在晚期胃癌中的作用

4個比較化療加最佳支持治療與單用最佳支持治療的臨床研究結果顯示，化療組病人獲得了更長的生存期?；熃M中位生存期接近7.5～12月，單用最佳支持治療的病人中位生存期僅3～5月；其中有3個研究報告顯示，中位生存期有顯著改善；有兩個報告總結了患者的生活質量，結果發(fā)現化療組患者的生活質量亦較最佳支持治療組有明顯改善。

許多年來，以5-FU和DDP為主的化療方案被認為是基礎方案。常用方案包括：ECF方案（EADM+DDP+5-FU）；5天的5-FU靜脈滴注加DDP，q4W等。雖然胃癌是化療相對敏感腫瘤，有效率（RR）約30%～40%，但化療由于完全緩解率低、緩解時間短、生存期短且化療毒性大，因而對于進展期胃癌來說作用仍然有限。

許多新藥，如紫杉醇類、拓撲異構酶1抑制劑伊立替康以及第三代鉑類衍生物草酸鉑的出現，為進展期胃癌的治療提供了更有效且更安全的方案。一些含這些新藥的聯(lián)合方案的Ⅱ期臨床試驗已經發(fā)現，有效率（RR）可提高到65%。其他一些新藥，如口服的氟嘧啶S-1、卡培他濱因療效好，有可能代替靜脈應用的5-FU。目前一些研究正致力于生物靶向治療，如EGFR抑制劑單獨或聯(lián)合化療應用于晚期胃癌治療。

紫杉醇類藥物在晚期胃癌中的應用

紫杉醇類藥物雖然在藥理學特征和作用機制方面有許多相似之處，如均為微管穩(wěn)定劑及細胞周期抑制劑，但又各有不同。臨床前研究表明，多西紫杉醇與紫杉醇相比，對微管的親和力更強、血漿半衰期更長及細胞內滯留時間更長。在耐藥性方面，紫杉醇類藥物亦各不相同。盡管存在不同，多西紫杉醇和紫杉醇在治療晚期胃癌中均顯示良好的活性。兩種藥物在一線、二線治療晚期胃癌中均有接近15%～24%的有效率。早期Ⅱ期臨床試驗顯示：紫杉醇類藥物在晚期胃癌治療中療效確切，與其他藥物無交叉耐藥也沒有毒性相加或重疊。于是，許多研究者就更想將其與現用的以氟嘧啶、順鉑為主的方案聯(lián)合應用于晚期胃癌的治療。

紫杉醇為主方案的Ⅱ期臨床試驗研究

紫杉醇與DDP在體外與胃癌細胞株作用時具有給藥方案依存性的協(xié)作增效作用。這種協(xié)同增效作用使得人們想到了紫杉醇與鉑類聯(lián)合方案用于實體瘤包括胃癌的治療。許多紫杉醇為主聯(lián)合方案治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗結果已經證實紫杉醇的活性，紫杉醇聯(lián)合順鉑或紫杉醇聯(lián)合5-FU的方案有效率達到22%～65%，且中位生存期接近10個月(6～14月)。雖然因方案及人種差別導致了有效率不同，但這些研究均顯示了良好的耐受性。紫杉醇最常見的毒性作用是骨髓抑制，其他毒性作用包括有脫發(fā)、肌痛、黏膜炎及神經毒性。

基于多西紫杉醇單藥用于晚期胃癌治療亦顯示良好的活性，出現了許多以多西紫杉醇為主方案治療晚期胃癌的研究。瑞士臨床癌癥研究協(xié)作組和歐洲米蘭癌癥研究協(xié)作組報告了多西紫杉醇聯(lián)合DDP治療48例晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗結果，其方案采用多西紫杉醇85mg/m2+DDP75mg/m2，q3W，最多用藥8個周期。結果顯示，有效率為56%，2個病人得到完全緩解（CR），TTP為6.6月，中位生存期（OS）為9月。近期另外幾篇多西紫杉醇聯(lián)合DDP治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗研究報告結果與歐洲研究結果一樣令人鼓舞，如Kettner等和Ridwelski 等研究結果顯示，近期有效率為40%左右，中位生存期為10.4個月。

也有很多關于多西紫杉醇聯(lián)合5-FU方案的臨床研究。在一個Ⅱ期臨床試驗中，局部晚期或轉移的胃癌接受多西紫杉醇(75mg/m2or100mg/m2)聯(lián)合5-FU(1800mg/m2)24小時CIV加LV，d1，8，15，q4W，結果顯示，近期有效率為28%，中位生存期為7.7個月，與其他聯(lián)合方案的Ⅱ期臨床試驗結果相似。在另一個Ⅱ期臨床試驗中，85個復發(fā)或轉移胃癌的初治病人隨機分成多西紫杉醇聯(lián)合5-FU或多西紫杉醇聯(lián)合依立替康組治療，中位隨訪14個月，兩種方案均顯示出較好的療效(RR分別為37.5%和33.3%)，差異無統(tǒng)計學意義。這些研究發(fā)現很重要，它提示不含DDP方案也是晚期胃癌治療的另一佳選。

含多西紫杉醇的兩藥聯(lián)合方案療效及耐受性均佳，為三藥或三藥以上聯(lián)合方案的設計提供了理論基礎。一個多中心隨機臨床研究(TAX325)，比較了兩藥聯(lián)合方案（多西紫杉醇+DDP，TC）與三藥聯(lián)合方案(多西紫杉醇+DDP+5-FU，TCF)的優(yōu)略。這項研究的目的是選出含多西紫杉醇的最佳方案（由獨立數據評估委員會IDMC評估），選出的最佳方案將進入下一步與常規(guī)DDP聯(lián)合5-FU方案作比較的Ⅲ期臨床試驗。這項研究共有158個患者入組（除2％病人外，均為轉移性胃癌），患者被隨機分入多西紫杉醇（85mg/m2）聯(lián)合DDP(75mg/m2）組（兩藥TC組）或多西紫杉醇（75mg/m2）聯(lián)合順鉑（75mg/m2）加5-FU(750mg/m2）CIV，d1～5組（三藥TCF組）。結果是三藥組在RR（43%比28%）、TTP（5.9月比5.0月）均優(yōu)于兩藥組。TCF組患者胃腸道反應更重，但兩組血液學毒性相似。基于上述有效性和安全性的數據，IDMC決定將TCF方案作為下一步Ⅲ期臨床試驗的試驗組。

多西紫杉醇聯(lián)合DDP和5-Fu治療晚期胃癌Ⅲ期隨機臨床試驗(V325試驗)中期結果

這項大型國際協(xié)作Ⅲ期臨床試驗近期已經發(fā)表中期報告，局部晚期無法切除或轉移的初治的晚期胃癌患者被隨機分入研究組（多西紫杉醇聯(lián)合DDP及5-FU治療，TCF組）或參考標準治療組（接受DDP+5-FU治療，CF組）。DDP和5-FU的治療劑量在兩治療組是一致的，這樣多西紫杉醇加入的益處就能較真實地評估。

研究主要目的是比較TTP、OS，次要目的是RR、有效期、安全性及生活質量。試驗預期是試驗組與對照組比較TTP從4個月提高到6個月，總生存期（OS）從8個月提高到12個月（準確性95%）。本試驗有460例患者入組，分入每組各230例，兩組患者一般資料及腫瘤特征是平衡的?；颊咂骄挲g是54歲，68％原發(fā)腫瘤位于胃體，98％患者已經發(fā)生轉移。結果如我們預期：DCF組和CF組的RR分別為38.7％和23.3％（其中CR均為2.7％），TTP分別為5.2月和3.7月（P=0.0008），OS分別為10.2月和8.5月（P=0.0064）。DCF組的TTP和RR均優(yōu)于CF組。

DCF組患者和預期一樣有較高的血液學毒性，特別是中性粒細胞減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少及發(fā)熱性感染較高，發(fā)生率分別為84%、16%和12%,而CF組則分別為60%、7%和6%。雖然我們已經預期DCF組將發(fā)生更明顯的骨髓抑制，但在研究設計中，還是不允許使用造血細胞生長因子。兩組非血液學毒性相似，最顯著的差異是腹瀉的發(fā)生率，DCF組為20%，而CF組為8%。

結論

這項Ⅲ期研究結果顯示在晚期胃癌治療方案中加入多西紫杉醇是明顯有益的，由此也提示，在治療挑戰(zhàn)性疾病——胃癌中，研究新藥、新方案是非常重要的，這項研究和其他幾項研究一樣具有里程碑式的意義。

紫杉醇前體藥物XYOTAX用于肺癌的Ⅲ期臨床研究沒有達到研究終點

Cell Therapeutics公司（CTI）3月7日宣布關于聚谷氨酸紫杉醇（paclitaxel poliglumex，XYOTAX）+卡鉑療法用于肺癌的Ⅲ期臨床研究（STELLAR3）沒有達到主要研究終點，但是研究結果也顯示該療法的患者存活率并不遜于紫杉醇+卡鉑的聯(lián)用方案。和標準治療方案（紫杉醇+卡鉑）相比，接受含本品方案的患者脫發(fā)和其它不良反應的發(fā)生率顯著降低，這些不良反應包括肌肉和關節(jié)痛、心臟和神經損害等。含本品方案通過約10分鐘的輸注給藥，而不需類固醇藥物或其它預防性用藥。盡管沒有進行預防性用藥，治療組過敏反應也極少發(fā)生。完整的研究結果將在五月中旬舉行的美國臨床腫瘤學年會上宣讀。

“如果將一些確定的危險因素考慮在內，如體重減輕、LDH水平（一種腫瘤發(fā)展的標志物）和鈣水平等，那么在STELLAR3研究中影響存活率的唯一最重要的和統(tǒng)計學顯著性最高決定性因素應是患者是否接受XYOTAX而非紫杉醇，”CTI首席醫(yī)學官Jack W.Singer博士強調?！笆褂枚嘣狢ox模型進行意向治療分析是在臨床研究計劃的統(tǒng)計學分析計劃中預先確定了的。它將對初步分析中得出的關于XYOTAX相對于紫杉醇存活率受益不顯著的結果提出嚴重挑戰(zhàn)?！?/p>

該項多中心隨機對照臨床Ⅲ期研究納入了400例臨床表現差(PS2)的非小細胞肺癌NSCLC患者。給藥方案為本品(210mg/m2)聯(lián)合卡鉑(AUC6)方案或紫杉醇(225mg/m2)聯(lián)合卡鉑(AUC6)每三周一次，一共6個療程。

“我們對STELLAR3臨床研究的結果感到失望，同時對XYOTAX在臨床研究中顯示出的顯著療效、不良反應降低和患者順應性提高的特性感到鼓舞，”CTI總裁兼CEO James A.Bianco博士說，“我們期待即將舉行的與FDA關于STELLAR2研究方案修正和STELLAR3研究初步結果的討論，以及即將在4月份出來的STELLAR2研究結果和之后馬上也要出來STELLAR4研究結果?！?/p>

STELLAR系列臨床研究是到目前為止規(guī)模最大的關于非小細胞肺癌二線療法或臨床表現差（PS2）NSCLC患者的一線療法的隨機性臨床研究。

本品是紫杉醇(paclitaxel)與一種生物可降解聚谷氨酸聚合物的結合體。這種聚合物技術創(chuàng)造出一種新化學實體，能將更多更有效的活性化療藥選擇性地輸送到腫瘤部位。與正常組織的血管不同，腫瘤組織血管對如聚谷氨酸這樣的分子是多孔性的。臨床前研究表明，Xyotax能被腫瘤血管優(yōu)先捕獲，使更多劑量的化療藥進入腫瘤，相對少地進入正常組織。所以它可能比現有化療藥更有效并且嚴重毒副作用更少。

研究發(fā)現抑制癌癥對治療產生抗性的新途徑

Alberta大學和Samuel Lunenfeld研究所共同組建的一個研究組最近發(fā)現了一種與DNA修復有關的關鍵酶的裝配機制以及工作機制。這項研究為找到促使癌細胞對攻擊更加敏感的新療法開辟了道路。

研究組結晶了多聚核苷酸激酶（PNK），它是一種與細胞修復單鏈和雙鏈DNA能力有關的關鍵酶。這種蛋白的三維結構特征的確定為研究人員提供了這種酶工作的清晰畫面，并且可能有助于研制出抑制癌癥自我修復和抵抗治療能力的藥物。

通常，當單鏈或雙鏈DNA發(fā)生斷裂時，受損的末端需要在重新連接時清潔。PNK則是刨光鏈斷裂末端所必須的一種酶。沒有這種酶，細胞對電離輻射或一些能通過破壞DNA來殺死細胞的藥物變得更加敏感。

DNA受損時，細胞會發(fā)生修復這種損傷的生化反應。而當無法修復時，細胞會死亡；如果損傷不是致死性的，就可能導致引發(fā)癌癥的突變。這項研究是建立在對DNA損傷的了解之上，并且又加深了對這個過程的了解。