多囊卵巢綜合征患者的胰島素抵抗

作者：吳效科 周珊英，蘇延華

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性常見的生殖功能障礙性疾病，主要表現(xiàn)為卵巢的雄激素過多及無排卵，其發(fā)生率占生育年齡婦女的5%～10％［1］。此外，PCOS患者也存在糖代謝異常，主要表 現(xiàn)為胰島素抵抗(IR)及代償性高胰島素血癥，其糖耐量低減的發(fā)生率也占生育年齡婦女的10%［1］。現(xiàn)就關(guān)于PCOS的IR基礎(chǔ)及臨床方面研究進(jìn)展作一綜述。

一、胰島素作用及IR

（一）胰島素作用的細(xì)胞機(jī)理

胰島素是人體最重要的代謝激素，也是唯一降糖激素。胰島素的生物學(xué)作用主要是調(diào)節(jié)糖代謝和脂代謝，還通過調(diào)控基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成等進(jìn)一步影響相應(yīng)器官的功能，這與其受體所分布的器官有關(guān)。胰島素受體結(jié)構(gòu)上含有的2個(gè)α及β亞單位，通過二硫鏈橋相連。α亞單位位于細(xì)胞外，β亞單位含有細(xì)胞外部分、跨膜部分及細(xì)胞內(nèi)部分。其中，β亞單位細(xì)胞內(nèi)部分包括近膜區(qū)、調(diào)控區(qū)及C末端區(qū)。

α亞單位與胰島素分子結(jié)合后，通過自身的變構(gòu)作用，使β亞單位氨基酸殘基自身磷酸化，并進(jìn)一步磷酸化細(xì)胞內(nèi)各種酶反應(yīng)底物，如胰島素受體底物等。胰島素與受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)信號(hào)的跨膜傳遞。胰島素受體自身磷酸化作用之一，是激活胰島素受體底物-2及磷酯酰肌醇-3(PI-3)激酶，通過一系列作用使輸送葡萄糖的葡萄糖載體蛋白-4，由細(xì)胞內(nèi)的貯存池移位并融合到細(xì)胞膜上，大大加速葡萄糖由細(xì)胞外到細(xì)胞內(nèi)的跨膜運(yùn)輸過程，為完成該細(xì)胞的生物學(xué)功能提供能源，此為PI-3途徑；胰島素受體自身磷酸化作用之二，是使胰島素受體底物-1及有絲分裂激活蛋白(MAP)激酶磷酸化，影響基因調(diào)控及蛋白合成的各種酶，實(shí)現(xiàn)胰島素調(diào)節(jié)該細(xì)胞所具備的特殊功能，此為MAP途徑。這兩種信號(hào)傳遞途徑，與受體內(nèi)酪氨酸殘基的自身磷酸化作用有關(guān)。

(二)IR血糖調(diào)節(jié)的代償及失代償

IR是指機(jī)體內(nèi)生理水平的胰島素促進(jìn)器官、組織和細(xì)胞吸收、利用葡萄糖效能下降的一種代謝狀態(tài)。正常血糖的維持是機(jī)體糖代謝調(diào)節(jié)處于平衡狀態(tài)的標(biāo)志。機(jī)體從IR發(fā)展到高血糖的基本過程是：IR狀態(tài)下，主要是肌肉等外周組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取效能下降，為避免由此出現(xiàn)的高血糖，胰腺B細(xì)胞代償性形成高胰島素血癥，使血糖長(zhǎng)期維持正常；當(dāng)IR繼續(xù)加劇，胰腺B細(xì)胞分泌胰島素出現(xiàn)消耗性下降，到一定程度時(shí)，脂肪組織也因IR導(dǎo)致游離脂肪酸釋放入血顯著增加，游離脂肪酸不僅進(jìn)一步加劇胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取障礙，而更加重要的是，游離脂肪酸流入肝臟增加，刺激肝內(nèi)游離脂肪酸氧化及糖異生，導(dǎo)致肝葡萄糖合成(HGP)及釋放增加，外周血糖水平不再因代償性高胰島素血癥而維持正常，血糖從此驟然升高。機(jī)體在IR狀態(tài)下維持血糖正常的代償過程較為漫長(zhǎng)，而游離脂肪酸使IR血糖升高的失代償過程較為迅速。IR狀態(tài)下高血糖一旦出現(xiàn)，一方面使吸收利用葡萄糖有障礙的外周組織的葡萄糖流入量絕對(duì)值增加，另一方面失去了相對(duì)正常的血糖濃度，導(dǎo)致顯性糖尿病發(fā)生。高胰島素血癥是IR狀態(tài)下胰島素調(diào)節(jié)糖代謝尚處于代償階段的標(biāo)志。

二、PCOS患者的IR

（一）IR的臨床特點(diǎn)

IR及高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異常的基本特征，其中肥胖患者高胰島素血癥發(fā)生率約75%，而非肥胖患者也達(dá)30%以上。PCOS的肥胖患者占50%～75%，使PCOS患者的糖耐量低減總發(fā)生率達(dá)20%～40%［1］。PCOS患者IR的臨床特點(diǎn)［2］：

(1)肥胖及不肥胖患者與其年齡及體重匹配的對(duì)照組比較均有IR及高胰島素血癥，但肥胖因素明顯加劇IR。

(2)不同種族患者的臨床表現(xiàn)存在差異，但I(xiàn)R卻是共同特點(diǎn)。

(3)患者生殖功能障礙的程度不同，IR程度不同。月經(jīng)稀發(fā)及無排卵患者IR嚴(yán)重于部分月經(jīng)正常及有排卵患者；肥胖患者的IR重于非肥胖患者，生殖功能障礙也重于非肥胖患者。

(4)青春期患者常先表現(xiàn)為IR及高胰島素血癥，后表現(xiàn)有雄激素過多及無排卵等生殖功能障礙，即IR與生殖功能障礙在時(shí)間上存在先后次序。近20年來，大量研究證實(shí)PCOS的IR為中等程度IR，胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取的效能下降35%～40%［3］。

(二)IR的發(fā)生機(jī)理

PCOS患者IR機(jī)理十分復(fù)雜，可能涉及胰島素調(diào)節(jié)葡萄糖合成、運(yùn)輸、利用、貯存及降解等代謝過程的多個(gè)器官，如胰腺、肝臟、肌肉及脂肪等。

(1)胰島素B功能失調(diào)。主要表現(xiàn)在空腹胰島素濃度及葡萄糖耐量后胰島素反應(yīng)濃度均明顯高于相應(yīng)的對(duì)照組［4］。胰腺B細(xì)胞分泌胰島素功能亢進(jìn)與體內(nèi)神經(jīng)肽類物質(zhì)失調(diào)有一定關(guān)系［5］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)靜脈葡萄糖負(fù)荷后，胰島素反應(yīng)濃度相對(duì)于外周組織的胰島素敏感性下降而言明顯低于相應(yīng)正常婦女，即PCOS患者糖耐量后的高胰島素血癥水平并未達(dá)到外周胰島素抵抗引起代償性增加的應(yīng)有高度，其B細(xì)胞產(chǎn)生胰島素反應(yīng)也遲鈍［3］。PCOS患者胰腺B細(xì)胞功能失調(diào)的這種特殊性與是否肥胖及糖耐量低減無關(guān)。

(2)肝臟IR。表現(xiàn)為HGP合成增加和胰島素代謝清除下降，這與PCOS患者是否肥胖有關(guān)，不肥胖患者無此異常［4］。HGP增加可加快機(jī)體IR狀態(tài)下對(duì)血糖調(diào)節(jié)的失代償，導(dǎo)致高血糖發(fā)生及2型糖尿病［3］。肝臟對(duì)胰島素代謝清除下降是肥胖加重PCOS的IR和高胰島素血癥機(jī)理之一［4］。

(3)外周組織IR。這主要與肌肉、脂肪等組織內(nèi)胰島素受體后的磷酸化異常，使胰島素信號(hào)傳遞途徑缺陷有關(guān)。磷酰胺酸分析發(fā)現(xiàn)，約50%PCOS患者皮膚的脂肪細(xì)胞上胰島素受體的基礎(chǔ)磷酸化作用增加，而胰島素介導(dǎo)的受體進(jìn)一步磷酸化作用減弱。前者與受體上絲氨酸殘基的已磷酸化數(shù)量增多有關(guān)，而后者與受體上胰島素介導(dǎo)的酪氨酸殘基的可磷酸化數(shù)量減少有關(guān)［3］。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胰島素受體絲氨酸磷酸化數(shù)量增加是細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)傳遞的終止信息。約30%PCOS的IR患者胰島素受體的基礎(chǔ)磷酸化作用及胰島素介導(dǎo)受體的進(jìn)一步磷酸化作用均正常，這些患者的IR可能與隨后的信號(hào)傳遞缺陷有關(guān)［1］。此外，PCOS患者脂肪細(xì)胞膜上葡萄糖載體蛋白-4數(shù)量下降，這是一種原發(fā)因素，還是繼發(fā)于受體后信號(hào)傳遞障礙尚不清楚［6］。由此可見，島素受體絲氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降，是PCOS外周組織IR的主要特征。

(4)雄激素作用。雄激素對(duì)IR影響主要表現(xiàn)在肝臟對(duì)胰島素清除及外周組織降解有抑制作用，還表現(xiàn)在人為使用雄激素使胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取下降1/3，藥物及手術(shù)治療PCOS的雄激素過多，可改善高胰島素血癥及IR［7，8］。有關(guān)PCOS的IR與雄激素過多之間的關(guān)系尚未闡明，但兩者之間很可能是互為因果關(guān)系。不過，雄激素誘導(dǎo)的IR較為輕微［1，7］。

三、IR對(duì)PCOS患者生殖功能障礙的影響

(一)高胰島素血癥引起雄激素過多

1.直接作用：指高胰島素血癥通過胰島素受體，直接作用于卵巢的卵泡膜細(xì)胞，引起功能性雄激素過多。這可能是卵泡膜內(nèi)多糖肌醇介導(dǎo)的細(xì)胞色素P450C17酶活性增加，加速細(xì)胞內(nèi)孕酮轉(zhuǎn)化為17α羥孕酮及17α羥孕酮進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為雄烯二酮及睪酮的過程［9］，細(xì)胞色素P450C17活性增加與該酶上絲氨酸殘基磷酸化作用有關(guān)［10］。高胰島素血癥對(duì)正常卵巢雄激素合成并無上述類似作用，這表明PCOS卵巢內(nèi)細(xì)胞色素P450C17酶失調(diào)是PCOS患者固有缺陷。

2.間接作用：指高胰島素血癥加重垂體促性腺激素的不協(xié)調(diào)分泌，間接參與卵巢雄激素過多的形成。PCOS患者垂體功能失調(diào)的重要特征，是黃體生成素(LH)脈沖水平升高。而對(duì)于脈沖頻率的變化尚無一致認(rèn)識(shí)。臨床上促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)垂體LH釋放后，高胰島素血癥仍然存在，但可治療卵巢的雄激素過多，這表明LH對(duì)于PCOS患者胰島素介導(dǎo)卵巢雄激素過多仍起決定性作用。

3.生物利用度升高：高胰島素血癥抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，導(dǎo)致游離性激素水平升高，使機(jī)體對(duì)性激素的生物利用度升高。目前認(rèn)為，外周血中SHBG的水平高低是反映人體高胰島素血癥及IR程度的生化標(biāo)志［11］。

4.腎上腺因素：約50%PCOS患者的硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)濃度升高，提示腎上腺也與PCOS的雄激素過多有關(guān)。PCOS患者DHEA-S升高機(jī)理是：

(1)腎上腺皮質(zhì)內(nèi)調(diào)節(jié)其雄激素合成細(xì)胞色素P450C17活性，如同該酶在卵巢組織內(nèi)，在高胰島素血癥作用下升高［10］；

(2)GnRH-a治療PCOS的卵巢雄激素過多，DHEA-S也下降；由女變男的換性手術(shù)患者接受雄激素治療后，DHEA-S水平升高；反之，由男變女的換性手術(shù)患者接受雌激素治療后，DHEA-S水平下降。這提示，卵巢雄激素過多可誘導(dǎo)腎上腺雄激素過多，即卵巢-腎上腺相互作用［12］?？傊琍COS的雄激素過多主要是胰島素協(xié)同LH作用于卵巢內(nèi)卵泡膜細(xì)胞的結(jié)果。

(二)高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系

卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙及無排卵是PCOS患者生殖功能障礙的另一特征。正常人卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育經(jīng)歷募集、選擇、優(yōu)勢(shì)化及排卵等一系列生理過程。PCOS患者卵泡發(fā)育障礙基本表現(xiàn)是卵泡募集數(shù)量較多、卵泡選擇及優(yōu)勢(shì)化受阻、卵泡發(fā)育停滯及無排卵發(fā)生。目前證據(jù)提示，卵泡發(fā)育障礙與高胰島素血癥對(duì)卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞功能的影響有關(guān)。Frank研究小組參照Lucker等有關(guān)哺乳動(dòng)物排卵發(fā)生的模型，并根據(jù)人類卵泡發(fā)育的調(diào)控規(guī)律，模擬PCOS卵泡發(fā)育障礙數(shù)理模型，得出如下結(jié)論：

(1)PCOS患者無排卵的機(jī)理不在于垂體或卵巢本身，而主要與卵巢內(nèi)相應(yīng)單個(gè)卵泡對(duì)促性腺激素的敏感性過高有關(guān)。

(2)異常發(fā)育的卵泡命運(yùn)似在其竇前的非促性腺激素敏感階段即已注定。

(3)促性腺激素敏感性過高的卵泡，可能使顆粒細(xì)胞合成過多雌二醇(E2)［13］。因卵泡期垂體促卵泡激素（FSH）分泌處于E2嚴(yán)格的負(fù)反饋調(diào)節(jié)之中，而LH則不如此［3］。過多的E2使FSH水平下降，不足以誘導(dǎo)其他正常卵泡發(fā)育，即異常卵泡也干擾正常卵泡發(fā)育，優(yōu)勢(shì)卵泡選擇受阻。PCOS患者體外培養(yǎng)卵巢組織的研究表明：

(1)單個(gè)顆粒細(xì)胞的E2合成量大于正常相應(yīng)細(xì)胞，其中無排卵患者FSH誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞E2合成量是正常細(xì)胞的6～10倍；

(2)顆粒細(xì)胞經(jīng)胰島素培養(yǎng)后，其LH誘導(dǎo)其性激素合成的反應(yīng)性大大增強(qiáng)；

(3)體外培養(yǎng)卵泡經(jīng)胰島素處理后顆粒細(xì)胞獲得LH反應(yīng)性的時(shí)相明顯提前，即相對(duì)于正常相應(yīng)階段卵泡，PCOS的卵泡已是“老齡卵泡”［14］。因此，PCOS卵泡募集過多與高胰島素使竇前卵泡對(duì)FSH敏感性升高有關(guān)；顆粒細(xì)胞合成過多E2及FSH經(jīng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)下降，使正常卵泡選擇及優(yōu)勢(shì)化發(fā)生障礙；卵泡過早獲得LH敏感性加之高LH水平啟動(dòng)卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞增殖停止、性激素合成量增加，卵泡生長(zhǎng)即停滯及發(fā)生無排卵［11，13］。

此外，如下臨床現(xiàn)象提示高胰島素血癥與卵巢多囊性改變的形成［15］：

(1)青春期婦女IR及高胰島素血癥形成后，卵巢呈多囊性改變是一種常見超聲征象；

(2)胰島素可協(xié)同人絨毛膜促性腺激素致大鼠無排卵及多囊性卵巢動(dòng)物模型；

(3)卵巢呈多濾泡性改變的婦女也有高胰島素血癥，并與卵巢體積增大呈正相關(guān)。卵巢多囊性改變不過是高胰島素引起PCOS卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙的一種形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。總之，PCOS的卵泡發(fā)育障礙主要是胰島素協(xié)同F(xiàn)SH作用于顆粒細(xì)胞的結(jié)果。從功能角度，高胰島素血癥對(duì)PCOS的生殖功能障礙起促性腺激素樣作用［3］。

四、IR對(duì)PCOS患者代謝異常的影響

PCOS患者的代謝異常主要有如下幾個(gè)方面：

(1)高胰島素血癥及糖耐量低減［5］?；颊叩哪吞橇康蜏p發(fā)生率為一般生育期婦女的4倍，肥胖加劇了患者的糖代謝異常。PCOS患者高胰島素血癥是IR狀態(tài)下機(jī)體對(duì)血糖調(diào)節(jié)的代償階段，而肥胖使該階段縮短，使PCOS患者的糖尿病發(fā)生率升高達(dá)正常人群的7倍，其發(fā)病時(shí)間也提前近30年［1］。

(2)血脂異常［16］。主要表現(xiàn)為外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇水平上升，高密度脂蛋白水平下降。此外，載脂蛋白A-1及脂蛋白(a)也有異常。肥胖使血脂異常更加明顯。

(3)心血管系統(tǒng)異常［3］。有如下幾點(diǎn)：①收縮壓升高，主要見于肥胖患者，與高胰島素血癥水平呈正相關(guān)；②動(dòng)脈管壁的粥樣斑塊形成，與高胰島素血癥直接有關(guān)；③血纖溶酶原激活抑制因子-1濃度升高，此為冠心病(CHD)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子；

(4)主動(dòng)脈瓣區(qū)血流速度下降。PCOS患者以上心血管系統(tǒng)改變與正常絕經(jīng)后婦女的心血管系統(tǒng)改變類似。從循環(huán)角度而言，生育年齡的PCOS患者已提前衰老。正常絕經(jīng)后婦女的心血管系統(tǒng)改變與雌激素缺乏有關(guān)。長(zhǎng)期的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的糖尿病及高血壓病發(fā)生率有升高，但CHD發(fā)生率未上升，這與PCOS患者過多雌激素的保護(hù)作用有關(guān)［17］。Reaven［18］把與IR有關(guān)的這些近期代謝異常稱為代謝綜合征，而糖尿病、高血壓及CHD等IR的遠(yuǎn)期并發(fā)癥稱為代謝并發(fā)癥。IR狀態(tài)下，PCOS患者表現(xiàn)的上述代謝異常，實(shí)際反映了胰島素調(diào)節(jié)機(jī)體血糖、蛋白質(zhì)及脂肪功能由代償逐漸變成失代償?shù)倪^程。

五、PCOS患者IR的治療

近20年來，胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥已逐漸分別被認(rèn)為是PCOS患者糖代謝異常及生殖功能障礙的病理基礎(chǔ)，這不僅為PCOS患者IR的治療提供理論依據(jù)，也為PCOS的治療開辟了新的領(lǐng)域。PCOS的近期治療目的是治療代謝綜合征、改善生殖功能；遠(yuǎn)期目的是防治代謝并發(fā)癥，治療手段是改善IR、降低代償性高胰島素血癥。2型糖尿病的治療目的是控制血糖水平、延緩并發(fā)癥發(fā)生，治療手段有各種降糖藥及補(bǔ)充胰島素。兩者治療措施有相似之處，但目的不同。因此，糖尿病的治療方案并不適于PCOS患者IR的治療。

1.節(jié)食、運(yùn)動(dòng)及減肥。這是治療PCOS患者IR的基本措施。患者體重下降7%～15%，即可改善IR并使糖耐量低減好轉(zhuǎn)，部分患者可恢復(fù)自發(fā)月經(jīng)，甚至排卵受孕。部分節(jié)食困難的患者可考慮食欲抑制劑。

2.抑制胰腺的胰島素分泌。二氮嗪(diazoxide)及生長(zhǎng)抑素類似物——octreotide分別通過對(duì)胰腺B細(xì)胞發(fā)揮類α-腎上腺素及生長(zhǎng)抑素作用，直接抑制胰島素釋放。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)此可降低PCOS患者的高胰島素血癥，并降低雄激素水平。由于兩藥能直接加重糖耐量低減，誘發(fā)顯性糖尿病發(fā)生，故均不適用于患者IR的日常治療［11］。

3.胰島素效能增強(qiáng)劑。包括二甲雙呱(metformin)及曲格列酮(trogli-tazone)，分別是雙胍類(biguanides)及噻唑烷二酮類(thiazolidinedione)降糖藥。二甲雙呱的作用機(jī)理：①抑制小腸吸收葡萄糖；②降低HGP合成；③增加肌肉等外周組織對(duì)胰島素敏感性；④對(duì)胰腺B細(xì)胞分泌胰島素?zé)o直接影響［19］。曲格列酮作用機(jī)理：①直接增加肌肉及脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，降低代償性高胰島素血癥；②增加肝臟對(duì)胰島素敏感性，使HGP合成下降［20］。兩者為完全不同的兩類制劑，前者以降低HGP合成為主，后者以提高外周組織胰島素敏感性為主。故從發(fā)病機(jī)理上，曲格列酮比二甲雙呱似更適合PCOS患者IR的治療。兩種胰島素效能增強(qiáng)劑治療PCOS患者有如下作用［19，20］：①降低空腹胰島素濃度及糖耐量后的胰島反應(yīng)濃度； ②SHBG血濃度升高0.4～2倍，游離睪酮下降；③垂體LH基礎(chǔ)濃度及GnRH-a刺激后的反應(yīng)濃度均下降；④卵巢17α羥孕酮基礎(chǔ)濃度及GnRH-a刺激后反應(yīng)濃度也下降；⑤約40%～50%患者恢復(fù)月經(jīng)規(guī)則來潮，少數(shù)自發(fā)排卵并受孕；⑥對(duì)糖耐量低減及血脂異常也有逆轉(zhuǎn)作用。其中，二甲雙呱每日劑量為1500～1700mg，2～6個(gè)月；曲格列酮每日劑量200～400mg，3個(gè)月。

4.其他降糖藥。阿卡波糖(acar-bose)為α-葡萄糖苷酶抑制劑，通過抑制小腸內(nèi)單鏈淀粉分解為葡萄糖，有效延緩葡萄糖在小腸內(nèi)的吸收。PCOS患者可試用，每日150～300mg［17］?；请孱惤堤撬幰虼碳ひ葝u素分泌、加重高胰島素血癥，為PCOS患者禁用［11］。2型糖尿病、高脂血癥及高血壓病是IR的代謝并發(fā)癥，這些疾病的治療不同于相應(yīng)原發(fā)病的治療，在于避免使用誘導(dǎo)或加重IR及糖耐量低減的藥物，如β受體阻滯劑、大劑量利尿劑及煙酸類調(diào)脂藥［11］。IR一旦發(fā)展為糖尿病并發(fā)癥，其處理與單純2型糖尿病相同。

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