癌癥治療新發(fā)現(xiàn)

來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute），紀(jì)念斯?。瓌P特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的研究人員發(fā)現(xiàn)在許多腦癌及其它實(shí)體腫瘤中不是只有一種細(xì)胞生長(zhǎng)開關(guān)，而是幾種細(xì)胞生長(zhǎng)開關(guān)同時(shí)發(fā)生異常活性，這解釋了為什么僅僅針對(duì)一種靶開關(guān)的阻斷藥物常常得不到預(yù)期的效果。這一研究成果公布在《Science》雜志上。

腦癌指的是顱內(nèi)腫瘤，是神經(jīng)系統(tǒng)中常見的疾病之一，對(duì)人類神經(jīng)系統(tǒng)的功能有很大的危害。一般分為原發(fā)和繼發(fā)兩大類。原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤可發(fā)生于腦組織、腦膜、顱神經(jīng)、垂體、血管殘余胚胎組織等。繼發(fā)性腫瘤指身體其它部位的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移或侵入顱內(nèi)形成的轉(zhuǎn)移瘤。

近年來，顱內(nèi)腫瘤發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，腦癌約占全身腫瘤的5%，占兒童腫瘤的70%，而其它惡性腫瘤最終會(huì)有20-30%轉(zhuǎn)入顱內(nèi)，由于其膨脹的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，在顱內(nèi)一旦據(jù)一定空間時(shí)，不論其性質(zhì)是良性還是惡性，都勢(shì)必使顱內(nèi)壓升高，壓迫腦組織，導(dǎo)致中樞神經(jīng)損害，危及患者生命。

日前，國(guó)內(nèi)外對(duì)顱內(nèi)腫瘤的治療多采用手術(shù)，化療、放療、X刀、γ刀等，但大多難以治愈，惡性腫瘤病程短，發(fā)展快，根據(jù)惡性程度高低手術(shù)切除的多少或放化療的敏感度，復(fù)發(fā)有早有晚，生長(zhǎng)在腦干、丘腦等重要部位的腫瘤難以手術(shù)或不能手術(shù)，X刀，放射等治療后的腫瘤可有縮小或短時(shí)間內(nèi)控制增長(zhǎng)以后瘤體不再生長(zhǎng)、再?gòu)?fù)發(fā)，良性腫瘤病程較長(zhǎng)，生長(zhǎng)緩慢，手術(shù)完全切除的不易復(fù)發(fā)，但生長(zhǎng)在腦干等重要部位的腦瘤手術(shù)只能部分或大部分切除，手術(shù)后瘤體還會(huì)再?gòu)?fù)發(fā)、再生長(zhǎng)、顱內(nèi)惡性腫瘤手術(shù)后放、化療平均存活率不足一年，偏良性的膠質(zhì)瘤，垂體瘤、顱咽管瘤、膽脂瘤等顱內(nèi)良性腫瘤手術(shù)不易切除干凈，γ刀、X刀、放射治療并不可能徹底殺死腫瘤，因此大部分患者手術(shù)后仍然會(huì)再?gòu)?fù)發(fā)。

這篇文章關(guān)注的細(xì)胞生長(zhǎng)開關(guān)即受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,RTKs），這是最大的一類酶聯(lián)受體,它既是受體，又是酶，能夠同配體結(jié)合，并將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。這類激酶在癌癥細(xì)胞中常常發(fā)生突變，表現(xiàn)出異?；钴S，由于目前有許多激酶阻斷藥物，最有名的就是Gleevec（原名Glivec，又名STI571）和Tarceva（特羅凱），因此研究人員提出利用這兩種化合物復(fù)合使用在臨床實(shí)驗(yàn)上。

研究小組領(lǐng)導(dǎo)人Ronald DePinho表示，“這是一個(gè)具有革新性意義的發(fā)現(xiàn)，可以鼓勵(lì)臨床醫(yī)生和我們的藥理學(xué)同事朝著利用幾種抑制劑來進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的方向努力”，他也提到在實(shí)驗(yàn)室研究中用到的癌癥細(xì)胞系和腦癌的新鮮樣品中，有三個(gè)以上的激酶抑制子可以用于抑制異常的細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)。

目前至少已經(jīng)識(shí)別出了54種RTKs，其中一些，比如上皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM）中扮演一定的角色，但是阻斷EGFR的藥物在延遲GBM和其它致命性腫瘤方面獲得的成功不大。DePinho認(rèn)為，“典型性的就是這些藥物引出了一個(gè)陽性的起始反應(yīng)，但是很少得到持久的完全治愈的結(jié)果”，“整體而言，這些腦癌中RTK抑制劑有些令人失望”。

也許問題在于其它激酶途徑也發(fā)出了異常的生長(zhǎng)信號(hào)，文章第一作者Jayne Stommel認(rèn)為，“沒有人關(guān)注在這些細(xì)胞中同時(shí)有多少受體酪氨酸激酶被激活。”

研究人員利用一種能同時(shí)檢測(cè)45種不同RTKs活性的抗體芯片技術(shù)在20種膠質(zhì)瘤細(xì)胞系上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，其中19種，有三個(gè)以上的RTKs被同時(shí)激活，在細(xì)胞核中發(fā)送了異常的生長(zhǎng)信號(hào)。在腦癌細(xì)胞不正確的信號(hào)途徑上施用Gleevec得到的效果不佳，但是復(fù)合其它兩種激酶抑制劑：erlotinib(Tarceva)和SU11274，研究人員發(fā)現(xiàn)癌癥細(xì)胞就死亡了。

這些發(fā)現(xiàn)為患有實(shí)體腫瘤患者身上單獨(dú)施用RTK抑制劑獲得的“臨床微弱的反應(yīng)提出了一個(gè)合理的解釋”，也提示著復(fù)合治療的美好遠(yuǎn)景。