中醫(yī)臨床研究問題與對策

長期以來，以辨證論治為主要特點和診療模式的中醫(yī)臨床研究水平難以提高一直是業(yè)內(nèi)人士關注的熱點之一。1月7日，“中醫(yī)臨床療效評價、共性技術與數(shù)據(jù)管理研究”專家委員會在中國中醫(yī)科學院成立，表明中醫(yī)界正在加快解決這一問題的步伐——

問題1：科研設計存在缺陷

中醫(yī)藥的臨床試驗是近20年才開始的。近10年來，國內(nèi)期刊文獻中發(fā)表的中醫(yī)藥臨床試驗學術論文數(shù)量逐漸增多。隨機對照試驗是目前國際上公認的評價干預措施效果的金標準方案，可用于評價兩種干預措施的優(yōu)劣、確定某種干預措施的利弊、證實某種干預措施的有效性和安全性；多中心、雙盲、隨機對照臨床試驗是其發(fā)展趨勢。自20世紀90年代以來，我國學者在中醫(yī)的臨床研究中引入了臨床流行病學的方法，我國最新的《新藥審批辦法》中也規(guī)定中藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗應采用隨機對照的方法。

然而，據(jù)長期從事流行病學和循證醫(yī)學研究的北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院教授劉建平介紹，通過對我國發(fā)表的中醫(yī)藥隨機對照臨床試驗的質(zhì)量評價發(fā)現(xiàn)，這些試驗中的大多數(shù)存在設計缺陷。如極少有大規(guī)模、多中心或隨機雙盲安慰劑對照試驗；“隨機”概念的誤用或濫用，采用的多是不嚴格隨機對照；樣本量很多不根據(jù)統(tǒng)計學要求事先估算；中藥試驗的對照設置不合理，如僅設置中藥與中藥比較的臨床試驗；療效評價指標選擇不恰當，尤其對長期隨訪的終點“硬”指標，如病死率、致殘率等應用不夠；對臨床安全性觀察不夠，尤其是長期臨床應用的耐藥性和毒副作用等。

北京醫(yī)科大學流行病學教研室曾對國內(nèi)28種中醫(yī)藥學術期刊在1976～1996間年發(fā)表的2938篇中醫(yī)藥隨機對照試驗文章進行檢索分析，發(fā)現(xiàn)這些試驗在隨機分組方法的描述、盲法的使用、依從性、療效的定義等方面都存在問題。四川大學華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學中心也曾對1995～2000年發(fā)表在11種地方性中醫(yī)藥期刊(共66卷、390期)上的全部文章，采用手工逐期逐頁鑒定，篩選出臨床研究類文獻，而后對其試驗設計、隨機方法、盲法、組間可比性描述、診斷標準、納入排除標準、療效判定指標明確與否，以及樣本含量、統(tǒng)計方法、主要結(jié)果與不良結(jié)果的描述、隨訪和結(jié)論推薦與否等進行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這11種期刊6年間共發(fā)表了22739篇臨床研究，其中有隨機對照試驗（RCT）的1416篇（占6.23%）。在這1416篇論文中，只有2.68%對隨機方法進行了描述，65.96%設有可比性對照研究，58.47%描述了診斷標準，13.91%有納入和排除標準，僅有6.29%報告了不良反應。

問題2：試驗過程的質(zhì)量控制沒有保證

許多中醫(yī)臨床研究人員都有這樣的體會，雖然進行了科學嚴謹?shù)目蒲性O計，但這些設計思路有時并未在實際工作中得以完全落實，導致試驗的可靠性受到質(zhì)疑。中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院的翁維良教授在由《中國醫(yī)藥報》去年主辦的“中醫(yī)藥科研設計高級論壇”上指出，未對試驗過程進行嚴格的質(zhì)量控制是影響中醫(yī)臨床研究水平的又一重要因素。他舉例說，2004年世界衛(wèi)生組織官員在聽取中醫(yī)藥治療SARS的研究報告時，著重關注的問題之一就是如何控制試驗過程中有可能產(chǎn)生的偏倚問題。目前中醫(yī)藥臨床研究中存在的影響試驗質(zhì)量的因素主要包括未嚴格使用隨機抽樣和隨機分配方法造成選擇性偏倚；試驗對象的選擇、排除不準確，受到人為因素的影響；未能很好地使用盲法導致測量偏倚；試驗過程過多地受到機遇因素的影響；未能通過配對及統(tǒng)計分層分析法以避免或處理混雜因素；未能采取有有效措施如加強醫(yī)學知識教育，改善醫(yī)療服務環(huán)節(jié)等，以提高患者的依從性，導致脫失病例過多等等。

問題3：缺乏適合中醫(yī)特點的臨床研究方法

很多中醫(yī)界人士都有這樣的疑惑：一些原本臨床應用效果極佳的方藥，在采用流行病學的DME（臨床科研設計、衡量、評價）方法進行臨床觀察時，其效果并不如實際應用那樣好；而試驗效果較好的臨床研究又往往嚴格度不夠。這也是許多不了解中醫(yī)的人否認中醫(yī)藥療效的重要原因之一。難道，真的如表面現(xiàn)象所見，中醫(yī)藥的療效經(jīng)不住高水平的臨床試驗的驗證嗎？

對此，中國中醫(yī)科學院副院長劉保延給出了否定的答案。他認為，辨證論治個體化治療是中醫(yī)的特色優(yōu)勢，也是中醫(yī)取得療效的關鍵。辨證論治是以人體狀態(tài)調(diào)整為導向，證治效緊密相關的一種整體、動態(tài)、個體化的復雜干預的過程。在治療過程中更加注重個體，治療變異大，治療方法可能因人、因時、因地而不同。這與注重群體共性規(guī)律，在治療過程中強調(diào)標準統(tǒng)一的西醫(yī)學有很大差異。因此，雖然DME的價值已得到現(xiàn)代醫(yī)學的認可，但不可否認的是，源于西醫(yī)學的這種方法由于缺乏對個體化診療、對人體狀態(tài)調(diào)節(jié)以及復雜干預設計方法及評價標準，并不能完全適合中醫(yī)學的特點，滿足中醫(yī)辨證論治臨床評價的需求。

劉保延介紹說，中醫(yī)在臨床過程中往往采用復合干預手段，以中風為例，在治療過程中往往采用湯劑、針灸、成藥、西藥、按摩、功能鍛煉等多種方法，而目前臨床流行病學的臨床研究方法對復雜干預隨機對照試驗的設計還沒有符合臨床觀察的、成熟的方案。另外，像針灸這樣的治療手段其作用取得本身就涉及到穴位、刺激與人體狀態(tài)等多方面因素，應該是一種復雜干預，如果用簡單干預的方法進行臨床試驗的設計，其結(jié)論就很難客觀。

問題4：缺乏適合中醫(yī)特點的療效評價方法

劉保延指出，臨床流行病學與循證醫(yī)學重視客觀指標，強調(diào)盡量以終點指標和重大事件作為療效評價指標。而這些指標大多是圍繞“病”的概念從生物學、從醫(yī)生的角度所確定的指標，對判斷疾病的轉(zhuǎn)歸變化有較好的作用，但卻并不完善。如何從患者“人”的角度、從照顧患者的角度，建立評價指標已經(jīng)越來越受到人們的重視。尤其對許多慢性多因素、復雜性疾病，一旦病理變化形成很難逆轉(zhuǎn)，需要終身的治療和康復，這些病的理化客觀指標不敏感，而在終點指標或重大事件發(fā)生之前，患者的自我感受、照顧者的感受以及經(jīng)濟學指標對干預措施作用的評價就顯得尤為重要。

中醫(yī)學辨證論治以人體狀態(tài)的調(diào)整為導向，減輕患者自覺癥狀，提高患者生存質(zhì)量，是中醫(yī)藥療效的特點之一。仍以中風為例，由于患者功能恢復時間很長，因此在功能恢復過程中雖然沒有發(fā)生復發(fā)、再加重等重大事件，但失眠、便秘等癥狀卻令患者十分痛苦，也加重了家屬的護理工作，而中醫(yī)藥恰恰在改善這些癥狀方面效果明顯。所以加強基于患者報告的結(jié)局指標（PRO）的研究，對于中醫(yī)臨床療效評價就顯得更加緊迫和重要。

對策1：推進中醫(yī)臨床研究標準化

由國家中醫(yī)藥管理局公布的《中醫(yī)臨床研究發(fā)展綱要》（試行）中指出，中醫(yī)臨床研究的關鍵是加強中醫(yī)臨床科研設計的科學性、實驗的嚴密性、管理的規(guī)范性，遵循隨機、對照、盲法和重復的原則，按照DME方法的要求進行臨床科研設計，以保證研究結(jié)果的真實性，提高中醫(yī)臨床研究水平。

劉保延也認為，推進中醫(yī)臨床研究方法學的普及和應用是當前提高中醫(yī)臨床研究水平的關鍵之一。因此，在中醫(yī)藥的臨床研究中引入、改進并推行DME等臨床研究的方法勢在必行。DME是臨床流行病學原理和方法的高度概括，同時也汲取了相關學科如運籌學、社會學和心理學的最新成果，它是訓練臨床醫(yī)生設計高質(zhì)量的隨機對照試驗和其他類型的臨床試驗的關鍵。

但他同時指出，雖然隨機對照試驗及其相關方法對中醫(yī)藥學的科學研究具有普遍的指導意義，但中醫(yī)藥不能完全照搬西醫(yī)藥臨床研究的DME方法，而應積極展開方法學研究，在保持中醫(yī)辨證論治、個體化診療特色的基礎上對其進行改進，使之適合中醫(yī)藥的特點。他認為，為了達到確切評價受試方藥治療效能的目的，“病證結(jié)合”應成為中藥臨床試驗的重要模式，即以現(xiàn)代醫(yī)學的病為起點確定研究病例入選標準，統(tǒng)一納入標準，在治療上采用辨證論治的個體化治療，采用中西醫(yī)統(tǒng)一的療效標準。值得重視的是，由于疾病的發(fā)生是機體與外環(huán)境及機體內(nèi)部各系統(tǒng)之間的生理功能和相互之間的關系發(fā)生紊亂的過程，因此臨床上患病個體所表現(xiàn)的臨床證候常常是復合性的證候或以一個證候為主、兼夾其它證候，而以單一證候形式出現(xiàn)則甚少見，這種情況在慢性疾病中尤為常見。這時，必須把復合證候作為一個“整體”來看待。也就是說，合格的受試對象都應該具有這一復合證候的特征，這才符合臨床試驗中對受試者“同質(zhì)性”的要求。如果把復合證候分拆為若干個單一證候，以每個單一證候都作為適應證，有悖于受試者“同質(zhì)性”的原則，必然會降低受試方藥的效能。

對策2：嚴格過程的質(zhì)量控制

有了好的設計思路，還要控制研究的質(zhì)量，中醫(yī)藥臨床研究的水平才能夠得以保證。劉保延指出，中醫(yī)藥臨床研究可參照《藥品臨床試驗管理規(guī)范》(GCP)來嚴格試驗過程的質(zhì)量控制。GCP是規(guī)范藥品臨床試驗全過程的法規(guī)要求，可以有效地保證臨床試驗的結(jié)果科學可靠。我國從1983年開始進行GCP基地建設，有力地推動了臨床研究水平的提高。同樣，我國的中醫(yī)藥科研工作者需要發(fā)揮集體的智慧，根據(jù)中醫(yī)臨床評價的特點來完善GCP，使之更加適合中醫(yī)藥臨床評價的需求。醫(yī)學論理學是臨床評價的核心，保護受試者權益應在中醫(yī)藥的臨床研究中受到高度重視。

此外，劉保延認為，影響臨床試驗水平的另一個重要因素是參與研究人員的專業(yè)素養(yǎng)。臨床試驗的設計、信息搜集、數(shù)據(jù)管理、評價等均要由相應的人員來完成，因而不可避免地會受到人為因素的影響。目前，在我國中醫(yī)藥從業(yè)人員中，了解中醫(yī)藥診療特點同時又精確掌握現(xiàn)代流行病學研究方法的人才較為缺乏。臨床研究的工作主要由臨床醫(yī)生來承擔，因此需對臨床醫(yī)生進行培訓，培養(yǎng)專業(yè)化、高水平的臨床研究人才，把人為因素對試驗的影響降至最低也是提高中醫(yī)藥臨床研究水平的重要手段。另外，急需在國內(nèi)中醫(yī)院校教學中，尤其是針對研究生教育中開設臨床流行病學、統(tǒng)計學、計算機文獻檢索、循證醫(yī)學的課程，為建立人才梯隊奠定基礎。同時吸引更多的多學科人才加入中醫(yī)藥臨床評價的隊伍，也是快速提高中醫(yī)藥臨床評價水平的措施之一。

對策3：推進循證醫(yī)學理念

劉建平認為，循證醫(yī)學循求證據(jù)的理論與中醫(yī)學不謀而合。循證醫(yī)學的方法可用于中醫(yī)證候診斷的客觀化研究、中藥和中醫(yī)療法的療效、安全性和成本費用的評價，以及評價指標體系的建立；能夠以客觀的證據(jù)取得國際上的認同，從而在更大范圍內(nèi)發(fā)展中醫(yī)藥學。

劉建平指出，依據(jù)循證醫(yī)學理念，在中醫(yī)藥研究中開展國際認可的、高質(zhì)量的隨機安慰劑對照試驗；對現(xiàn)有的好質(zhì)量的臨床試驗加以收集和整理，根據(jù)不同的療法和病種建立相應的療效資料庫，促進國際交流與傳播；采用系統(tǒng)性評價的方法對以往發(fā)表的臨床試驗尤其是隨機臨床試驗進行薈萃分析，為中醫(yī)藥走向世界提供確鑿的科學證據(jù)等，將有效提高中醫(yī)臨床研究的水平。但他也指出，作為一門新興學科，循證醫(yī)學也非萬能靈方。循證醫(yī)學對臨床研究的證據(jù)進行了分級，目前公認的最高等級的證據(jù)就是RCT。然而，對于中醫(yī)辨證論治提倡的個體化治療，RCT并不完全適用。這就需要我國的中醫(yī)藥工作者積極開展方法學研究，引入其他較高級別的適合中醫(yī)藥特點的證據(jù)，如單個病例對照研究、隊列研究等。

劉保延同樣強調(diào)了循證醫(yī)學的重要性。他還指出，在中醫(yī)藥臨床研究中還應關注個案、案例的研究，尤其是對那些患者數(shù)量極少和嚴重危害人類健康的重大疾病尤應如此。如果能夠使案例研究規(guī)范化，那么其結(jié)果也能成為較高級別的證據(jù)。

對策4：建立符合中醫(yī)特點的療效評價方法

隨著社會進步及醫(yī)學的發(fā)展，疾病譜的改變和人們健康需要的提高，以往用來反映健康的指標和采用發(fā)病率、患病率、病死率、生存率等衡量評價疾病防治有效性的指標，已難以滿足目前的要求，中醫(yī)藥對患者生活質(zhì)量影響的評價日益受到人們的關注。劉保延認為，應從中醫(yī)藥特點出發(fā)，在遵照常規(guī)的療效評價標準的基礎上，建立包括PRO和生存質(zhì)量等科學、客觀、多維的療效評價體系，以評價中醫(yī)藥療效，并使之逐步得到公認。如若能根據(jù)循證醫(yī)學的理論和方法，參照中醫(yī)對人體狀態(tài)變化辨別的經(jīng)驗，將其與PRO和生存質(zhì)量等有機結(jié)合起來構(gòu)建評價指標體系，這將是有意義的嘗試。

據(jù)劉保延介紹，對于中醫(yī)臨床研究評價方法的建立，國家有關部門十分重視。目前，由中國中醫(yī)科學院牽頭的國家科技部“十五”攻關課題“中醫(yī)療效評價的共性技術及數(shù)據(jù)管理規(guī)范的研究”和國家科技部基礎平臺建設項目暨國家中醫(yī)藥管理局政策法規(guī)司“中醫(yī)臨床療效評價標準研究”課題正在按計劃順利實施。這兩項課題包括療效評價的理論基礎、療效評價標準、療效評價的指標和測量工具、測量方法、臨床研究中質(zhì)量控制方法及數(shù)據(jù)管理體系的研究，目的在于建立中醫(yī)臨床研究中所需要的一系列共性技術方法和操作指南，涵括臨床觀察表設計的規(guī)范、量表研究和應用的規(guī)范、臨床結(jié)局研究的技術規(guī)范、中醫(yī)臨床標準術語集、臨床療效評價標準研究的規(guī)范、中醫(yī)臨床研究過程質(zhì)量控制規(guī)范、中醫(yī)臨床研究數(shù)據(jù)管理等共性技術規(guī)范等一系列內(nèi)容。