冠心病治療多模式并舉格局并未改變——“藥物支架時代”觀點引發(fā)的思考

多年以來，人們一直為冠心病的治療進(jìn)行著不懈的努力。從最早的交感神經(jīng)節(jié)切除、甲狀腺切除到藥物治療、冠狀動脈旁路移植（搭橋）術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)球囊擴(kuò)張、支架置入、外科微創(chuàng)心肌血運重建，再到如今的經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)置入藥物緩釋支架，冠心病的治療方式始終朝著一個方向發(fā)展，那就是追求更加安全、更加有效和更小的創(chuàng)傷。作為一名心外科醫(yī)生，應(yīng)當(dāng)科學(xué)、客觀地看待學(xué)科競爭與安全、有效的醫(yī)療實踐之間的相互關(guān)系，正確認(rèn)識和判斷所謂的“藥物支架時代”的冠心病外科治療。

藥物支架尚需實踐考驗

在外科冠狀動脈旁路移植手術(shù)出現(xiàn)之前，藥物是冠心病的主要治療手段。在上世紀(jì)60年代，冠狀動脈旁路移植術(shù)成為冠心病的有效治療措施。大量的臨床試驗證實，外科治療冠心病三支病變、左主干病變和糖尿病等比單純藥物治療具有明顯的優(yōu)勢。20世紀(jì)70年代出現(xiàn)的經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)球囊擴(kuò)張術(shù)，因為效果明確和創(chuàng)傷小而得到迅速普及，并很快超過外科治療的應(yīng)用，但是其極高的再狹窄發(fā)生率（30%～60％）使應(yīng)用受到限制。雖然在經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)球囊擴(kuò)張后置入支架（金屬裸支架）可降低再狹窄的發(fā)生率，但再狹窄發(fā)生率仍在20％上下。研究者發(fā)現(xiàn)，通過在金屬裸支架上包被一些化療藥物（如紫杉醇、絲裂霉素等）可以降低再狹窄的發(fā)生。20世紀(jì)末、21世紀(jì)初，這樣的藥物緩釋支架正式應(yīng)用于臨床。美國食品藥品管理局(FDA)于2003年4月及11月先后批準(zhǔn)Cypher和TAXUS兩種藥物緩釋支架用于冠狀動脈介入治療。

不可否認(rèn)，早期藥物緩釋支架的臨床試驗獲得了令人鼓舞的結(jié)果，許多心臟中心的醫(yī)生和患者趨之若鶩。但是，短期的臨床試驗結(jié)果不能用于說明長期的臨床意義，藥物試驗通常要持續(xù)5年的時間，但是大部分藥物緩釋支架的試驗數(shù)據(jù)僅僅有9個月，而且藥物緩釋支架的良好臨床試驗結(jié)果是基于經(jīng)過嚴(yán)格選擇的病例。也就是說，現(xiàn)在的證據(jù)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能證明其能安全有效地用于所有的冠心病患者。至少，目前針對藥物緩釋支架的臨床研究和實踐還遠(yuǎn)未到下結(jié)論的時刻。

最近的一些臨床證據(jù)就反駁了早期的研究結(jié)果，“藥物緩釋支架的遠(yuǎn)期安全性還不明確”、“除適應(yīng)證以外使用藥物緩釋支架可能增加支架內(nèi)血栓、心梗甚至死亡事件的發(fā)生率”。這促使人們開始重新審視藥物緩釋支架的安全性和適應(yīng)證。所以說，不是冠心病的治療已進(jìn)入“藥物支架時代”，而只是又多了一種新的且尚待長遠(yuǎn)臨床實踐去證實的治療技術(shù)。實際情況是，盡管現(xiàn)在藥物緩釋支架的使用迅速增加，但它主要還是用來取代原來的金屬裸支架。

藥物支架的爭議遠(yuǎn)未停止

值得關(guān)注的是，2006年歐洲心臟病學(xué)年會(ESC)和世界心臟病學(xué)大會(WCC)上公布的兩項藥物緩釋支架的薈萃分析研究提示，藥物緩釋支架的遠(yuǎn)期死亡率和心肌梗死發(fā)生率較金屬裸支架高，這使得藥物緩釋支架的安全性受到質(zhì)疑并成為學(xué)術(shù)界爭論的焦點。研究發(fā)現(xiàn)，藥物緩釋支架延遲再內(nèi)皮化、聚合物涂層導(dǎo)致的局部血管過敏和炎癥反應(yīng)以及支架晚期貼壁不良等，都可能增加晚期血栓事件而引發(fā)嚴(yán)重后果。目前藥物緩釋支架在瑞典的使用率大幅度下降。

3月的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中的一篇薈萃分析也顯示：藥物緩釋支架與金屬裸支架的遠(yuǎn)期（隨訪4年）死亡率、心肌梗死率無差異，藥物緩釋支架的優(yōu)勢在遠(yuǎn)期的追蹤中并沒有顯現(xiàn)出來，而在糖尿病患者的亞群中，金屬裸支架組的生存率反而高于藥物緩釋支架組。同一期中的另一篇薈萃分析也顯示：4年追蹤發(fā)現(xiàn)，兩種藥物緩釋支架組患者的血栓發(fā)生率均高于金屬裸支架對照組。在歐洲大陸上，德國和意大利的研究組在3個心臟中心對藥物緩釋支架置入者進(jìn)行了21個月的隨訪。結(jié)果顯示，藥物緩釋支架置入術(shù)后有較高的血栓形成率，2,229例患者在成功置入藥物緩釋支架后，有29例（1.3％）出現(xiàn)支架血栓，其中13例患者因此死亡，兩種藥物緩釋支架的血栓發(fā)生率無差異。

2006年年底，F(xiàn)DA就藥物緩釋支架的安全性等眾多問題進(jìn)行了討論，并對關(guān)于藥物緩釋支架的非批準(zhǔn)適應(yīng)證應(yīng)用可增加死亡、心梗風(fēng)險提出警告。據(jù)了解，目前未遵循批準(zhǔn)適應(yīng)證使用藥物緩釋支架的情況占藥物緩釋支架總使用情況的大部分（60%~75%）。討論者一致認(rèn)為，藥物緩釋支架若未按批準(zhǔn)適應(yīng)證使用，支架血栓形成風(fēng)險以及心梗、死亡事件高于批準(zhǔn)適應(yīng)證。一些專家指出，對于某些再狹窄危險極高的患者應(yīng)該限制藥物緩釋支架的使用。分叉、重疊支架、血管血栓類疾病等使用藥物緩釋支架后容易增加支架血栓形成危險，增加與血栓相關(guān)不良心臟事件的發(fā)生率，而且具有統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著性差異。2007年初，F(xiàn)DA就藥物緩釋支架使用的安全性等問題作出了聲明，指出采用藥物緩釋支架治療的患者可能由于支架血栓(支架內(nèi)有血凝塊)而導(dǎo)致死亡和心梗發(fā)生率發(fā)生較明顯的增加。同時，F(xiàn)DA召見了藥物緩釋支架的兩大生產(chǎn)商，令其對所有可能與這一問題有關(guān)的信息進(jìn)行全面的回顧，并提出合理的應(yīng)對措施建議。同時，建議對目前進(jìn)行的隨機(jī)注冊研究中正在治療的更加嚴(yán)重和復(fù)雜病變亞組(如糖尿病、急性心肌梗死或多支血管病變，或冠脈分叉、左主干和較長節(jié)斷病變）患者進(jìn)行長期隨訪。

費用也是藥物緩釋支架使用中一個非常重要的問題。一項來自瑞典的報道顯示，使用藥物緩釋支架的半年醫(yī)療費用并沒有因為其降低再狹窄率而降低。美國的一項調(diào)查顯示，單就以藥物緩釋支架取代目前的金屬裸支架，其全國的醫(yī)療預(yù)少1個百分點。由此可見，應(yīng)用藥物緩釋支架的投入很高，在醫(yī)療資源相對有限的我國廣泛使用藥物緩釋支架是應(yīng)該慎重考慮的。

支架與搭橋不可相互替代

冠狀動脈旁路移植術(shù)和藥物緩釋支架是兩項不能相互替代的技術(shù)，二者都有各自的臨床應(yīng)用范圍和適應(yīng)證。1999年ARTSI試驗比較了冠狀動脈支架置入術(shù)(普通金屬裸支架)與冠狀動脈旁路移植手術(shù)對多支血管病的療效，結(jié)果顯示冠狀動脈旁路移植手術(shù)優(yōu)于冠狀動脈支架置入術(shù)，1年無事件生存率分別為89％與75％。

藥物釋放支架在糖尿病組患者中的應(yīng)用效果也不容樂觀。Rao等報道糖尿病患者接受藥物釋放支架后需要再次再血管化率達(dá)到10%～15%，遠(yuǎn)不及冠狀動脈旁路移植手術(shù)患者獲得的效益。ARTSII的結(jié)果顯示，糖尿病亞組接受藥物釋放支架治療的患者再血管化率為12.6%，而同期的冠狀動脈旁路移植術(shù)為4.2%。糖尿病多支病變患者，兩組的1年死亡率無差異(8%對10%,p=0.6)，但是冠狀動脈旁路移植手術(shù)組的嚴(yán)重心臟不良事件發(fā)生率明顯低于藥物釋放組(12%對27%,p=0.006)，再血管化率也低于藥物釋放支架組（3%對20%,p<0.001），同時造影顯示置入后支架血栓率為3%，是術(shù)后急性心梗的獨立危險因素。這些研究充分說明，糖尿病患者選擇藥物釋放支架同樣要謹(jǐn)慎和小心。

在左主干和/或多支病變中，冠狀動脈旁路移植手術(shù)仍有優(yōu)勢。在美國，只有18%的左主干和/或三支病變患者選擇支架置入。在歐洲，在復(fù)雜病變血運重建中，冠狀動脈旁路移植手術(shù)仍占有主導(dǎo)優(yōu)勢。另外，國際上正在組織三個大規(guī)模隨機(jī)對照臨床研究進(jìn)行多支血管病的藥物釋放支架和冠狀動脈旁路移植手術(shù)療效評估：多支血管病合并糖尿病患者的藥物釋放支架與冠狀動脈旁路移植手術(shù)的對比研究（FREDOOM）；左主干和(或)多支血管病的藥物釋放支架與冠狀動脈旁路移植手術(shù)對比研究（SYNTAX）；左主干和(或)多支血管病的藥物釋放支架與冠狀動脈旁路移植手術(shù)的對比研究（COMBAT）。相信這些研究將有助于明確冠狀動脈旁路移植手術(shù)和藥物釋放支架各自的優(yōu)勢和適應(yīng)證。