有機硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位和應(yīng)用

雖然有機硝酸酯類藥物用于治療心絞痛的歷史已長達(dá)百余年,但目前臨床中不規(guī)范使用甚至濫用的現(xiàn)象仍時有發(fā)生。本文概述了此類藥物的臨床藥理學(xué)特性,在冠心病治療中的地位和應(yīng)用,以及長效5-單硝酸異山梨酯(5-ISMN,依姆多)的臨床治療優(yōu)勢等,希望對臨床醫(yī)生正確應(yīng)用此類藥物有所裨益。

一、有機硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性

1.作用機制和外周血管效應(yīng)

有機硝酸酯類藥物發(fā)揮作用為非內(nèi)皮依賴性,其血管舒張效應(yīng)呈劑量相關(guān)的特異性血管選擇性。小劑量時主要舒張大的容量靜脈,隨劑量增加,大、中傳輸動脈擴張,大劑量時則舒張外周阻力小動脈,只有極大劑量時才使微動脈擴張。

2.對冠脈循環(huán)的局部作用

在冠脈循環(huán)局部,有機硝酸酯類藥物可擴張心外膜的大傳輸動脈,預(yù)防或逆轉(zhuǎn)冠脈收縮或痙攣,舒張側(cè)支循環(huán)動脈,改善缺血區(qū)域血供。在臨床常用劑量范圍內(nèi),該類藥物選擇性舒張心外膜的大傳輸動脈和側(cè)支動脈,而不擴張微動脈,可有效避免“冠脈竊血”現(xiàn)象發(fā)生。

二、有機硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位和應(yīng)用

1.急性冠脈綜合征

2007年,美國心臟學(xué)會/美國心臟病學(xué)會(AHA/ACC)、歐洲心臟學(xué)會(ESC)相繼頒布或更新了急性冠脈綜合征(ACS)指南,其中涉及有機硝酸酯類藥物抗缺血的部分無明顯變化。急性期治療的主要目標(biāo)是,迅速緩解心肌缺血和預(yù)防嚴(yán)重血管事件。

在ACS急性期,對于無禁忌證的進(jìn)行性缺血患者,可即刻使用有機硝酸酯類藥物。每隔5分鐘舌下含服硝酸甘油(NTG)0.4mg,最多可給藥3次,然后評估靜脈用藥的必要性。最初48小時內(nèi),對缺血持續(xù)存在,合并高血壓和心力衰竭的患者,可考慮使用靜脈制劑。同時,盡可能加用可改善預(yù)后的藥物,如?茁受體阻滯劑。若進(jìn)行性缺血已控制,應(yīng)強調(diào)盡早向非耐藥劑型過渡,因為連續(xù)24小時靜脈使用有機硝酸酯可產(chǎn)生耐藥。

盡管有機硝酸酯類藥物的抗缺血作用十分明確,但其在急性期治療中的重要地位曾一度因GISSI-3和ISIS-4研究結(jié)果的問世而受到質(zhì)疑,因為這兩項研究未提示其可顯著降低急性期病死率。但是,這兩項研究的對照組在入院前均有高比例的患者使用非研究用活性有機硝酸酯,故而可能削弱治療組與對照組間的差異。因此,正如Richard L Mueller教授所言,盡管有機硝酸酯類藥物不能顯著改善急性心肌梗死患者的總死亡率,但對其他終點事件(如縮小梗死面積,改善心功能)具有益作用,故仍為急性心肌梗死藥物治療的重要基石。

2.慢性穩(wěn)定性心絞痛

AHA/ACC、ESC和我國慢性穩(wěn)定性心絞痛指南均明確指出,該病治療的主要目標(biāo)是預(yù)防和減少缺血事件發(fā)生,提高生活質(zhì)量。表1列出了對于中國臨床常用的幾種有機硝酸酯類藥物,AHA/ACC指南的推薦情況。

值得注意的是,正如Framingham 研究所示,約半數(shù)心肌梗死患者無癥狀或因癥狀不典型而未被識別。愈來愈多的研究證據(jù)顯示,隱匿性心肌缺血的病死率比有癥狀者高2倍以上。隱匿性心肌缺血常見于老年人、糖尿病患者、女性和(或)合并心力衰竭者,其診治原則等同于有癥狀的心肌缺血。

3.臨床應(yīng)用的主要問題

總體而言,有機硝酸酯類藥物耐受性良好,其禁忌證包括心室低充盈狀態(tài),血管過度擴張狀態(tài)以及梗阻加重的情形,而干擾其臨床使用的兩個突出問題為,耐藥性和頭痛的發(fā)生。

耐藥性是指反復(fù)使用硝酸酯類藥物后療效降低的現(xiàn)象,原因尚未明確。對此,臨床上可靠的應(yīng)對方法是,確保24小時內(nèi)至少有8~12小時的“無硝酸酯期”。例如采用偏心給藥:普通劑型硝酸異山梨醇酯(ISDN)如消心痛每日4次給藥時,給藥時間應(yīng)為7:00、11:00、15:00和19:00,與次日給藥至少間隔10~12小時;普通劑型的單硝酸異山梨酯(ISMN)如欣康每日2次給藥時,給藥時間為8:00和14:00,與次日給藥的間隔保持在14小時左右。偏心給藥法雖可避免硝酸酯的耐藥性,但一方面,較長時間的“無硝酸酯期”內(nèi)易發(fā)生反跳性心肌缺血,另一方面患者對長期治療的依從性極差,甚至幾乎無法實現(xiàn)。而隨著先進(jìn)的長效5-ISMN問世,每日1次給藥,通過其本身具有的10小時低濃度藥物期,即可解決這一問題。

患者使用硝酸酯后,頭痛發(fā)生率約為15%~30%,這是藥物產(chǎn)生療效的標(biāo)志之一。頭痛發(fā)生頻度和強度與藥物劑量正相關(guān),但服藥1~2周后,一般可逐漸消失。因此,初始可從小劑量開始,幾天后增至目標(biāo)劑量?？诜⑺酒チ忠嗫删徑忸^痛,且無損其抗心絞痛作用,可聯(lián)用。需注意的是,頭痛消失并不意味著硝酸酯類藥物的抗心絞痛作用消失。

三、長效5-單硝酸異山梨酯(依姆多)的臨床治療優(yōu)勢

依姆多是阿斯利康制藥有限公司采用特殊的“Durules”工藝生產(chǎn)的長效5-ISMN,除具半衰期長、生物利用度高等5-ISMN藥物的共同優(yōu)點外,還具有許多獨特的藥理學(xué)特性。

1.Durules技術(shù)的工藝特點

藥物控釋技術(shù)一般分為兩種類型:基質(zhì)系統(tǒng)和膜系統(tǒng)。依姆多采用的Durules技術(shù)屬于前者,為多孔的基質(zhì)骨架結(jié)構(gòu),活性藥物5-ISMN非均勻地分散在基質(zhì)骨架中,透過孔向外擴散釋放。骨架外圍藥物分布密度高,釋放速度快,包埋在深層的則相反,藥物分布密度低,釋放速度慢。藥物在體內(nèi)的釋放時間約10小時。單片依姆多中含有兩個各自獨立的控釋骨架單元,因此可沿刻痕掰開使用,但不可咀嚼。

2.藥代動力學(xué)特性

Durules技術(shù)使依姆多具有如下突出的藥代動力學(xué)特點:①起效快。服藥后約半小時至1小時,即可達(dá)到最低治療濃度,約500nmol/L。②有效濃度覆蓋時段合理。依姆多血漿清除半衰期為4~5小時,藥物峰濃度為2000~3000nmol/L,持續(xù)約4~6小時,有效血藥濃度可覆蓋12~14小時,因此可有效控制有癥狀和隱匿性心肌缺血發(fā)作。白天發(fā)作頻繁的心肌缺血者可清晨服藥,夜間發(fā)作頻繁者可傍晚服藥。③谷濃度低,但非零狀態(tài)。依姆多低于治療窗下限的血藥濃度時間約為10~12小時,可有效避免耐藥的發(fā)生。其谷濃度約為100nmol/L,但并未完全消失,故又可避免反跳性心肌缺血發(fā)作。④藥物達(dá)峰時間不受食物影響,服藥更加方便。這與以膜技術(shù)為基礎(chǔ)的另一種長效5-ISMN制劑長效異樂定區(qū)別顯著,后者需空腹給藥,否則達(dá)峰時間可顯著延遲,明顯影響療效發(fā)揮。

此外,依姆多生物利用度高,個體間血藥濃度幾近一致。肝腎功能不全患者無須調(diào)整劑量。年齡對其藥代動力學(xué)影響較小,老年人使用無須調(diào)整劑量。與常用心血管藥物無相互作用,利于合并用藥。

3.臨床治療優(yōu)勢

依姆多采用Durules先進(jìn)制劑工藝,每日用藥1次,即可有效控制心絞痛發(fā)作,極大改善藥物治療依從性。而且,依姆多具優(yōu)化的24小時血藥濃度曲線,白天血藥濃度分布在治療窗內(nèi),可有效預(yù)防和控制有癥狀或隱匿性心肌缺血,夜間低至有效濃度以下,但為非零狀態(tài),在有效避免耐藥的同時,又最大程度地降低了反跳性心肌缺血的發(fā)生,利于長期治療。由于其起效迅速,可作為急性期靜脈給藥后的口服制劑。其可掰性便于劑量調(diào)整,可有效降低早期治療的頭痛發(fā)生率。正如M.J.Kendall教授曾評論:“倘需長期使用硝酸酯類藥物,依姆多可作為首選”。

綜上所述,具有上百年應(yīng)用歷史的有機硝酸酯類藥物是使用最廣泛的抗心絞痛藥物之一,早已被廣大臨床醫(yī)師所熟知,但仍需注意諸多不規(guī)范用藥的情況,如適應(yīng)證過寬,因未采用正確給藥方法或劑型而造成普遍存在的耐藥性等。長效5-ISMN依姆多具特殊的藥代動力學(xué)效應(yīng),起效快,每日給藥1次,既可克服耐藥,又可極大改善藥物治療依從性,適于急性期和長期抗缺血治療,值得推廣。