優(yōu)化抗菌治療應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥

細(xì)菌耐藥可導(dǎo)致患者感染率增加,感染持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng),不恰當(dāng)治療增加,住院時(shí)間延長(zhǎng),醫(yī)療費(fèi)用增加,甚至死亡率上升。抗菌治療既要考慮制定個(gè)體化方案,以提高治療成功率,還要注意減緩耐藥的發(fā)生和發(fā)展,即應(yīng)注意如何優(yōu)化抗菌治療。

合理的抗菌治療

制定合理的抗菌治療方案一般要考慮以下幾方面內(nèi)容:

* 充分估計(jì)可能病原體,掌握不同感染的常見病原體,使抗菌治療做到“有的放矢”。

* 充分掌握病原體耐藥現(xiàn)狀,選擇敏感抗菌藥。選擇抗菌藥不能依賴某一藥物早期研發(fā)時(shí)的有效抗菌譜,而應(yīng)動(dòng)態(tài)地了解國(guó)際、國(guó)內(nèi)、所在地區(qū)、所在醫(yī)院甚至所在療區(qū)的病原體耐藥性和耐藥特點(diǎn),選擇敏感抗菌藥。

* 根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和(或)藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)理論制定抗菌藥正確使用方法。

* 充分考慮患者生理和病理生理狀況,選擇安全藥物,并調(diào)整給藥劑量。

* 充分考慮其他可能影響治療的因素。如選擇抑菌劑還是殺菌劑,單藥還是聯(lián)合用藥,以及用藥療程等問題。

優(yōu)化抗菌治療策略

降階梯治療

降階梯治療是一個(gè)整體治療的兩個(gè)不同階段,即通常所說的“經(jīng)驗(yàn)性治療”和“目標(biāo)治療”,兩者應(yīng)是統(tǒng)一和有機(jī)聯(lián)系的。目前認(rèn)為,降階梯治療不僅可對(duì)有耐藥菌感染高危因素的患者提供恰當(dāng)初始治療,又可避免不必要地使用抗菌藥。

嚴(yán)重感染初始治療時(shí)應(yīng)遵循廣覆蓋原則。越來越多的證據(jù)表明,初始治療失敗可導(dǎo)致患者死亡率增加。不恰當(dāng)初始治療指所用抗菌藥未能覆蓋目標(biāo)病原體,或目標(biāo)病原體對(duì)所用抗菌藥耐藥。具有耐藥菌感染高危因素的感染,其初始治療應(yīng)采取聯(lián)合治療,覆蓋最可能病原體。

明確病原學(xué)診斷后應(yīng)進(jìn)行降階梯治療,這是指一旦病原學(xué)診斷明確后,應(yīng)立即改為敏感和針對(duì)性強(qiáng)的窄譜抗菌藥。目的是改善患者預(yù)后的同時(shí),減小耐藥菌株的產(chǎn)生,避免長(zhǎng)時(shí)間廣譜抗菌治療引起的不良反應(yīng)和并發(fā)癥。

但在實(shí)施降階梯治療時(shí)有幾點(diǎn)值得注意:

* 降階梯治療應(yīng)針對(duì)危及生命的嚴(yán)重感染。

* 降階梯治療方案的選擇要努力做到“到位而不越位”,要求個(gè)體化的選擇抗菌藥。做到“到位”易,做到“不越位”難,其關(guān)鍵在于對(duì)病原體耐藥性的判斷。臨床上的重癥感染并非皆為耐藥菌感染,敏感細(xì)菌同樣可導(dǎo)致嚴(yán)重感染(如肺孢子菌病等)。動(dòng)輒“泰能(亞胺培南+西司他丁)加萬古霉素”的治療方案實(shí)為不妥,其實(shí)該方案是針對(duì)晚發(fā)重癥呼吸機(jī)相關(guān)肺炎提出的,而并非放之四海皆準(zhǔn)的“靈丹妙藥”。

* 病原學(xué)診斷仍是臨床醫(yī)師須關(guān)注的主要問題,在經(jīng)驗(yàn)性治療前應(yīng)盡可能取標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。近來對(duì)于4項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析顯示,下呼吸道分泌物連續(xù)性細(xì)菌培養(yǎng)有助于從廣譜經(jīng)驗(yàn)性治療迅速轉(zhuǎn)為針對(duì)性降階梯治療。

短程治療策略

短程治療的研究和推廣始于結(jié)核病、瘧疾和性傳播性疾病的治療,而普通細(xì)菌感染治療療程制定并無嚴(yán)格研究。近年來認(rèn)識(shí)到,不適當(dāng)延長(zhǎng)療程和增加抗菌藥暴露時(shí)間是造成耐藥率上升的重要原因之一。隨著快速起效抗菌藥的出現(xiàn),對(duì)抗菌藥PK/PD研究的深入,細(xì)菌感染的短療程治療引起關(guān)注和研究。

對(duì)于急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)的抗菌治療,臨床醫(yī)師通常執(zhí)行10~14天療程。但是,1998-2001年間發(fā)表的6629例AECOPD抗菌治療研究表明,不同藥物3~5天療程與8~14天療程的臨床和細(xì)菌學(xué)療效相當(dāng)。

Singh等研究疑診呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)患者接受3天短療程或常規(guī)10~21天抗菌治療的效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)短療程治療與長(zhǎng)療程臨床效果相似,而發(fā)生耐藥菌二重感染者較少。Ibrahim等在ICU中采用藥師指導(dǎo)下的治療方案,使VAP的抗生素應(yīng)用從(14.8±8.1)天減少至(8.1±5.1)天(P<0.001)。

近期歐洲一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究表明,除銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌外,抗菌治療8天與15天治療組的死亡率、復(fù)發(fā)率無顯著差異,而短療程組不用抗生素天數(shù)顯著長(zhǎng)于長(zhǎng)療程組,復(fù)發(fā)病例中多重耐藥革蘭陰性菌感染率顯著降低。

聯(lián)合治療

聯(lián)合治療曾被成功用于抗結(jié)核治療,可降低耐藥發(fā)生。然而在HAP治療中,并無令人信服的證據(jù)。同樣,在醫(yī)院獲得性感染中也缺乏結(jié)論性證據(jù)。然而,有些間接證據(jù)證明聯(lián)合治療可能有用。

丹麥學(xué)者對(duì)某地區(qū)1981~1995年間的7938次菌血癥分離的8840株菌株進(jìn)行耐藥性分析,結(jié)果顯示腸桿菌科細(xì)菌對(duì)三代頭孢菌素、碳青霉烯、氨基糖苷和氟喹諾酮類耐藥性水平較低(<1%),而該地區(qū)經(jīng)驗(yàn)性治療中青霉素或氨基芐青霉素聯(lián)合氨基糖苷類占94%,這提示聯(lián)合窄譜抗菌藥長(zhǎng)期使用可能有助于抑制對(duì)廣譜抗菌藥耐藥,且能有效治療重癥感染包括菌血癥。

另外,除防止耐藥外,聯(lián)合治療可能還更有效。在存在銅綠假單胞菌等致病菌感染的高危情況下,建議在藥敏結(jié)果出來之前進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合治療,可能有助于改善預(yù)后。

轉(zhuǎn)換治療

在轉(zhuǎn)換治療中,從靜脈向口服的序貫治療具有重要的臨床意義。有研究表明,早期從靜脈轉(zhuǎn)換為口服治療將降低費(fèi)用,縮短住院時(shí)間,降低與住院相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率。

優(yōu)化抗菌藥臨床管理

指南

國(guó)家或地方制定的抗菌藥應(yīng)用指南有助于避免抗菌藥的不必要使用和改善療效,但即使成熟的指南也不一定被廣泛接受。

處方限制

已經(jīng)證實(shí)限制使用某種或某類抗菌藥可減少限制藥物的費(fèi)用和藥物不良作用。然而,由于方法學(xué)的問題,很難證明限制處方能有效控制耐藥或改善療效。不過,在耐藥菌感染暴發(fā)時(shí)限制處方策略有效,特別是同時(shí)加強(qiáng)感染控制措施,以及對(duì)醫(yī)師進(jìn)行教育則效果更明顯。如難辨梭菌相關(guān)腹瀉暴發(fā)與抗生素使用和濫用有關(guān),采取嚴(yán)格措施限制克林霉素使用后,難辨梭菌相關(guān)腹瀉病例穩(wěn)定減少。

抗菌藥替換

抗菌藥替換或干預(yù)指針對(duì)一定范圍內(nèi)出現(xiàn)耐藥菌的暴發(fā)流行,以治療耐藥菌感染,控制耐藥菌流行為目的,策略性替換原抗感染方案。用于替換的抗菌藥應(yīng)對(duì)主要耐藥菌有效,不誘導(dǎo)或少誘導(dǎo)其他耐藥菌。

目前臨床上出現(xiàn)的耐藥菌暴發(fā)流行主要是耐第三代頭孢菌素的革蘭陰性桿菌,其中耐藥較為嚴(yán)重的三代頭孢菌素有頭孢他啶、頭孢噻肟和頭孢曲松等。針對(duì)這些耐藥情況進(jìn)行了許多替換研究,選用的替換藥物包括亞胺培南+西司他丁、頭孢吡肟、哌拉西林+他唑巴坦、替卡西林+克拉維酸和氨芐西林+舒巴坦等,其中有關(guān)哌拉西林+他唑巴坦的研究較多。

但是,抗菌藥的替換研究數(shù)量有限,有效性仍需進(jìn)一步研究,特別是對(duì)新選用抗菌藥長(zhǎng)期使用產(chǎn)生耐藥性應(yīng)給予關(guān)注。

抗生素輪換

抗生素輪換是在某一預(yù)定時(shí)間里對(duì)某一用藥指征患者采用某一治療方案,之后的某一預(yù)定時(shí)間里對(duì)于同一用藥指征患者換用另一種治療方案。用于輪換的治療方案至少有2種或2種以上,并交替使用?？股剌啌Q的出發(fā)點(diǎn)是新治療方案會(huì)有助于降低前一方案的耐藥性,恢復(fù)初始抗生素治療價(jià)值,使之在將來的治療中更加有效,減少抗生素的選擇性壓力。

抗生素種類輪換被推薦作為減少耐藥發(fā)生的潛在策略。然而,到目前為止相關(guān)研究有限。Gerding等評(píng)價(jià)了美國(guó)明尼阿波利斯退伍軍人醫(yī)院10年間進(jìn)行的阿米卡星和慶大霉素輪換的效果,以12~51個(gè)月為一輪換周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)使用阿米卡星時(shí)慶大霉素耐藥顯著減少,但當(dāng)再次快速增加使用慶大霉素時(shí)其耐藥性再次出現(xiàn)。在之后第二次輪換中慶大霉素使用逐漸增加,結(jié)果其耐藥性沒有增加。該研究結(jié)果表明,在某種情況下同類藥物中的抗生素輪換可能是抑制耐藥的有效策略。

Gruson等研究發(fā)現(xiàn),通過制定抗菌藥使用方案可降低VAP發(fā)生率,該方案包括指導(dǎo)性抗菌藥輪換和限制頭孢他定和環(huán)丙沙星使用,后兩者曾廣泛使用?？咕庍x擇基于每月分離的病原體及其藥敏結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)VAP發(fā)生率降低,主要是耐藥革蘭陰性菌,如銅綠假單胞菌、洋蔥博克菲爾德菌、嗜麥芽窄食單孢菌和鮑曼不動(dòng)桿菌所致的VAP減少。

關(guān)注抗菌藥的附加損害

所謂附加損害是指抗菌藥對(duì)微生物菌群產(chǎn)生的非目的效應(yīng),包括篩選出耐藥菌株、多藥耐藥菌株和致病性增加的菌株,以及促進(jìn)定植和增加感染菌株的致病力。

有研究表明,不同抗生素所致附加損害有明顯差異。如三代頭孢菌素的使用與產(chǎn)生產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶菌株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌及難辨梭狀芽胞桿菌相關(guān)。碳青霉烯類抗生素的使用與產(chǎn)生多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌相關(guān),而喹諾酮類藥物的使用與上述所有耐藥病原體的產(chǎn)生都相關(guān)。

因此,不但使用抗菌藥時(shí)應(yīng)對(duì)其附加損害給予充分關(guān)注,而且在抗菌藥臨床管理上也應(yīng)加以考慮,以使抗菌藥的品種、數(shù)量等更符合控制細(xì)菌耐藥的總體要求。

小結(jié)

總之,在抗菌藥耐藥性不斷增加的今天,對(duì)臨床醫(yī)師和抗菌藥管理部門都提出了更高的要求。優(yōu)化治療不僅要優(yōu)化治療方案,還要優(yōu)化臨床管理,這樣才能在治療感染的同時(shí)減少耐藥菌的產(chǎn)生,為減少細(xì)菌耐藥做出貢獻(xiàn)。