積極謹(jǐn)慎地實(shí)施調(diào)脂治療——對(duì)他汀類藥物大型臨床研究的再思考

近年來，國際上多項(xiàng)與他汀類藥物有關(guān)的多中心、長期隨訪臨床研究表明，從穩(wěn)定性冠心病到急性冠脈綜合征，從冠心病2級(jí)預(yù)防到糖尿病、腦卒中的防治，從血脂異常到正常血脂水平用藥，調(diào)脂都可以帶來益處。但是，調(diào)脂藥物劑量多少合適？不同人群的調(diào)脂治療有何不同？要明確這些問題，臨床工作者需要對(duì)近年來發(fā)表的這些大型臨床研究報(bào)告進(jìn)行全面了解，而不能籠統(tǒng)分析，更不能人云亦云。同時(shí)，應(yīng)遵循《中國成人血脂異常防治指南》中提出的“積極謹(jǐn)慎”的指導(dǎo)原則，在確保安全、有效、經(jīng)濟(jì)的前提下，結(jié)合東方人群特點(diǎn)，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療。

權(quán)衡強(qiáng)化降脂的利與弊

在“AtoZ”研究（A期－Z期）中，有4500例接受了低分子量肝素和替非羅班基礎(chǔ)治療的非S-T段抬高的急性冠脈綜合征患者被隨機(jī)分為常規(guī)治療組（服用4個(gè)月的安慰劑后再服用辛伐他汀，劑量為20毫克/天）和強(qiáng)化治療組（服用40毫克/天的辛伐他汀30天后劑量增至80毫克/天）。結(jié)果顯示：常規(guī)治療組服安慰劑一個(gè)月時(shí)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）中位值為122毫克/分升，服辛伐他汀8個(gè)月時(shí)為77毫克/分升；強(qiáng)化治療組服辛伐他汀1個(gè)月時(shí)LDL-C中位值為68毫克/分升，服辛伐他汀8個(gè)月時(shí)為63毫克/分升。治療8個(gè)月后，普通治療組有343例患者（16.7%）出現(xiàn)第一終點(diǎn)，而強(qiáng)化治療組有309例（14.4%），兩組無顯著性差異（P=0.14）。然而，強(qiáng)化治療組有9例患者（0.4%）出現(xiàn)肌病，而服較低劑量的辛伐他汀者均未出現(xiàn)肌病，服安慰劑者中出現(xiàn)1例（P=0.02）。據(jù)此，有關(guān)專家在美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志《JAMA》上明確指出：“對(duì)于80毫克/天劑量的辛伐他汀，應(yīng)該謹(jǐn)慎使用”。

對(duì)于“AtoZ”的研究結(jié)果，臨床醫(yī)師應(yīng)予以重視。該研究表明，對(duì)急性冠脈綜合征患者，早期積極進(jìn)行高劑量強(qiáng)化降脂與推遲使用常規(guī)劑量的他汀類藥物治療比較，未見更多獲益。雖然這些患者血脂達(dá)標(biāo)，但臨床療效并沒有預(yù)期的好，且有明顯的安全性問題。因此，對(duì)于急性冠脈綜合征患者，雖然降低血脂有益處，但并不是越低越好，終點(diǎn)獲益與否是評(píng)價(jià)治療效果的方法之一。臨床醫(yī)生需考慮個(gè)體化治療原則，重視安全性。作為東方人群的中國人應(yīng)用大劑量的他汀類藥物更應(yīng)慎重。

急性冠脈綜合征后他汀類強(qiáng)化和中度調(diào)脂治療的臨床效益比較研究（9PROVRE-IT研究）是評(píng)估強(qiáng)化降脂對(duì)血脂不高或輕度增高的急性冠脈綜合征患者的隨機(jī)、雙盲研究。4162例入院10天內(nèi)的急性冠脈綜合征患者被隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組（服用40毫克/天的普伐他汀）與強(qiáng)化治療組（80毫克/天的阿托伐他?。?。結(jié)果表明，對(duì)血脂不高或輕度增高的急性冠脈綜合征患者，強(qiáng)化調(diào)脂比常規(guī)治療臨床獲益更顯著。隨訪兩年時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)普伐他汀治療組主要終點(diǎn)發(fā)生率為26.3％，而高劑量阿托伐他汀組為22.4％，即阿托伐他汀組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生相對(duì)危險(xiǎn)較普伐他汀組下降了16％（P＝0.005），但絕對(duì)危險(xiǎn)僅降低3%~4%，兩組間總死亡率及心梗引起的死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p值分別為0.07及0.06）。亞組分析顯示，27%的急性冠脈綜合征患者LDL-C超過125毫克/分升，經(jīng)過強(qiáng)化降脂后獲益；但大部分（73%）患者LDL-C小于125毫克/分升，并未獲益，強(qiáng)化降脂組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組事件降低率相近。強(qiáng)化降脂組的安全性隱患及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)明顯增高，肝酶增高的發(fā)生率明顯增多：常規(guī)治療組有1.1％的患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高大于正常上限3倍，而強(qiáng)化治療組為3.3％，兩組有顯著性差異（P＜0.001）。因此，強(qiáng)化調(diào)脂是否適用于血脂不高或輕度增高的急性冠脈綜合征患者這一問題還需要進(jìn)一步探討。中國肝功能異常的人較多，東方人群身高、體重均較西方人群低，對(duì)高劑量他汀類藥物的耐受性可能更差。

治療達(dá)到新目標(biāo)研究（TNT研究）是在冠心病二級(jí)預(yù)防中進(jìn)行強(qiáng)化降脂的代表性研究之一。10001例年齡35~75歲既往發(fā)生冠心病的患者被分為阿托伐他?。?0毫克/天）組及阿托伐他?。?0毫克/天）組。入選血脂標(biāo)準(zhǔn)為LDL－C≤130毫克/分升。隨訪中位數(shù)時(shí)間4.9年。結(jié)果顯示，高劑量阿托伐他汀組與低劑量組的嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率分別為8.7％（434例)和10.9％（548例)，即高劑量組的嚴(yán)重心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少了22％(P<0.001)。但進(jìn)一步的分析表明，兩組間的周圍血管疾病事件發(fā)生率無顯著差異，兩組間總死亡率、心血管或非心血管死亡率無顯著差異。而低劑量組與高劑量組持續(xù)性肝酶增高的發(fā)生率分別為0.2％和1.2％(P<0.001)；不良反應(yīng)事件發(fā)生率分別為5.8％和8.1％(P<0.001)；停藥率分別為5.3％和7.2％(P<0.001)。這說明，強(qiáng)化降脂的依從性、耐受性明顯較低。阿托伐他汀10毫克/天組和80毫克/天組分別出現(xiàn)3例和兩例橫紋肌溶解病例。

對(duì)此，美國密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院BertramPitt博士在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上明確指出：“雖然阿托伐他汀80毫克/天組的心血管死亡人數(shù)有一定降低，但非心血管原因死亡卻增加了31例。在80毫克/天的阿托伐他汀的療效和安全性得到證實(shí)前，臨床醫(yī)生和患者需要認(rèn)真權(quán)衡其降低心血管危險(xiǎn)的益處和非心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)升高之間的利弊。

不應(yīng)一味追求調(diào)脂達(dá)標(biāo)

北歐辛伐他汀生存研究(4S)是最早一項(xiàng)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照冠心病二級(jí)預(yù)防研究，具有里程碑式的意義。入選的4444例冠心病患者血脂水平高，總膽固醇平均水平為260毫克/分升，LDL-C達(dá)到188毫克/分升。研究中，辛伐他汀劑量為20~40毫克/分升，治療后患者總膽固醇（TC）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）水平變化分別為－25％、－35％、8％、－10％；LDL-C降到122毫克/分升(ATPIII的標(biāo)準(zhǔn)為LDL-C<100毫克/分升)。但這一治療仍有效降低了心血管事件及死亡率。與安慰劑組相比，治療組冠心病患者總死亡相對(duì)危險(xiǎn)下降30%，冠心病死亡危險(xiǎn)性下降42%，都具有顯著性差異。臨床不良反應(yīng)在兩組間無顯著性差異。

4S研究的結(jié)果對(duì)ATPIII所要求的LDL-C<100毫克/分升的調(diào)脂標(biāo)準(zhǔn)提出了新的問題。達(dá)標(biāo)雖然很重要，但不能絕對(duì)化。4S、CARE、LIPID研究都是經(jīng)典的冠心病二級(jí)預(yù)防研究，治療組在心血管事件、死亡及總死亡方面均獲得顯著益處，但是這些研究都沒有證實(shí)LDL-C<100毫克/分升即為最理想的調(diào)脂標(biāo)準(zhǔn)。因此，臨床雖然要關(guān)注藥物調(diào)脂治療達(dá)標(biāo)的重要性，但也要關(guān)注是否真正能夠降低患者發(fā)生臨床事件的危險(xiǎn)。

老年人是一個(gè)比較特殊的群體。普伐他汀于老年高?；颊叩那罢靶匝芯浚≒ROSPER）是首次在老年人群中進(jìn)行的調(diào)脂干預(yù)研究。該研究入選了5804名年齡為70~82歲、總膽固醇水平為154~347毫克/分升、有心血管病史或有相關(guān)疾病危險(xiǎn)因素的患者。普伐他?。?0毫克/天）組或安慰劑組平均隨訪3.2年。研究表明，老年患者應(yīng)用他汀類藥物后LDL-C下降34％，主要終點(diǎn)事件（冠心病死亡、非致死性心梗、非致死性腦卒中）降低15％(p=0.014)。調(diào)脂治療對(duì)老年患者有臨床獲益，但調(diào)脂治療組的總死亡率與安慰劑組相比無顯著性差異(p=0.74)，且新診斷腫瘤245例（安慰劑組為199例），兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.02)。這一結(jié)果可能與老年人群腫瘤及死亡風(fēng)險(xiǎn)大有關(guān)，而普伐他汀對(duì)老年患者腫瘤有無影響，這一問題值得關(guān)注。

循證醫(yī)學(xué)帶來啟示

日本高膽固醇血癥成年人一級(jí)預(yù)防研究（MEGA）是首次在東方人群中進(jìn)行的一級(jí)預(yù)防研究，平均隨訪5.3年。8214例患者均進(jìn)行飲食控制，隨機(jī)被分為普伐他?。?0~20毫克/天）組和對(duì)照（不用普伐他?。┙M?；颊叩幕€平均總膽固醇水平為243毫克/分升，LDL-C為157毫克/分升，TG為127毫克/分升，HDL-C為58毫克/分升。研究結(jié)果表明，治療組TC水平下降11.5%，LDL-C下降18%，TG水平下降8.1%，HDL-C水平上升5.8%，與對(duì)照組相比均有顯著差異。治療組主要終點(diǎn)較對(duì)照組顯著下降33%(P=0.01)，致死性和非致死性心梗風(fēng)險(xiǎn)下降48%(p=0.03)，需要幾率下降40%(P=0.01)。

東西方人群存在差異，不能將西方人群的研究結(jié)果完全照搬到東方人群。MEGA的結(jié)果提示，對(duì)于輕中度膽固醇升高的東方人群，應(yīng)用常規(guī)劑量的他汀類藥物即能安全、有效地降低冠心病危險(xiǎn)。服用10～20毫克/天的普伐他汀可以使冠心病危險(xiǎn)約降低30％，這與歐美人應(yīng)用20～40毫克/天的普伐他汀治療所獲得的益處相似。東方人采用他汀類藥物治療的獲益似乎比較顯著，并不需要很大劑量的藥物也能有效降低心血管事件發(fā)生率。

中國冠心病二級(jí)預(yù)防研究（CCSPS）是首次在東方人群中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照冠心病二級(jí)預(yù)防研究。4870例18～75歲、有冠心病史的中國患者參加試驗(yàn)，治療組為2429例，安慰劑組為2441例。入選病例平均血脂水平為：TC207毫克/分升，LDL-C129毫克/分升，TG164毫克/分升，HDL-C46毫克/分升。治療組服用含天然他汀類成分的藥物血脂康膠囊（0.6克/天，一天兩次）。研究結(jié)果表明，在基線血脂水平較低的情況下，血脂康仍然可以使血清TC水平降低13%，LDL-C降低20%，TG降低15%，HDL-C升高5%，與安慰劑組相比有顯著性差異。治療組冠心病事件危險(xiǎn)降低45.1%（P<0.0001），其中急性心梗危險(xiǎn)降低56%（P<0.0001），非致死性急性心梗危險(xiǎn)降低60.8%（P<0.0001）；介入治療/冠脈搭橋需求減少33%（P=0.0097）；總死亡率降低33%（P=0.0003），冠心病死亡率降低31%（P=0.0048）。在他汀類研究中，CCSPS首次發(fā)現(xiàn)可使腫瘤死亡危險(xiǎn)降低55%（P=0.0137），腫瘤發(fā)生率降低36%（P=0.0501）。與對(duì)照組比較，治療組肝酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶（CK）異常率無差別，未發(fā)生橫紋肌溶解癥。

CCSPS再次提示了東方人群的特點(diǎn)，血脂康組患者LDL-C僅接近ATPⅢ的達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，但臨床事件仍明顯降低，這說明達(dá)標(biāo)不能絕對(duì)化。CCSPS研究結(jié)果為中國冠心病二級(jí)預(yù)防在選擇合適的調(diào)脂治療劑量、評(píng)估療效和臨床獲益以及安全性方面，提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

（作者為北京友誼醫(yī)院心內(nèi)科教授 顧復(fù)生）