不良事件記錄——新藥研究中不應(yīng)輕視的一環(huán)

20世紀(jì)60年代，“反應(yīng)?！笔录某霈F(xiàn)令人們認(rèn)識(shí)到了在臨床研究中嚴(yán)格進(jìn)行不良反應(yīng)記錄并對(duì)之進(jìn)行評(píng)價(jià)的重要性。研究者對(duì)新藥不良事件的態(tài)度反映了其工作的認(rèn)真性、科學(xué)性。只有大力弘揚(yáng)這種認(rèn)真和科學(xué)的精神，我國(guó)才能有更多符合GCP標(biāo)準(zhǔn)的新藥研究基地，新藥研究的質(zhì)量才能得以保證。

藥品上市前的安全關(guān)

20世紀(jì)60年代震驚世界的“反應(yīng)停”事件導(dǎo)致1萬(wàn)多例海豹肢畸胎，其中5000多例死亡。這次事件的根本原因在于該藥未經(jīng)臨床試驗(yàn)就在歐洲和一些國(guó)家上市并被廣泛使用。數(shù)千名服用這種藥品的懷孕婦女生出相同的畸形胎兒時(shí)仍未能引起注意，致使20多個(gè)國(guó)家的上萬(wàn)個(gè)這樣的畸形胎兒陸續(xù)出生。而與此同時(shí)，美國(guó)正在美國(guó)食品藥品管理局(FDA)監(jiān)督管理下對(duì)該藥品進(jìn)行著臨床試驗(yàn)，未批準(zhǔn)該藥上市，因此美國(guó)僅有9名這樣的胎兒出生，而沒(méi)有使更多的人受害。

這一震驚世界的慘案，使世界各國(guó)政府充分認(rèn)識(shí)到須通過(guò)立法來(lái)要求藥品上市前必須經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià)安全性和有效性的臨床試驗(yàn)，嚴(yán)格記錄并報(bào)告試驗(yàn)中的不良事件，并賦予藥品監(jiān)督管理部門(mén)審批新藥的權(quán)力和行使強(qiáng)制性監(jiān)督檢查的職能?？梢哉f(shuō)，在藥品研究中準(zhǔn)確、及時(shí)、客觀地記錄和評(píng)價(jià)不良事件，是確保新藥上市后的安全性的最重要手段。

此外，做好不良事件的記錄還可以有效保證受試者的安全。在20世紀(jì)90年代初期，一種新的核苷類抗乙型肝炎病毒藥物——氟碘阿糖脲苷進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。但在前期的試驗(yàn)中，人們沒(méi)有注意到該藥對(duì)線粒體的毒性，結(jié)果導(dǎo)致許多受試者在使用該藥治療超過(guò)1～2個(gè)月后發(fā)生了以乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病為主要表現(xiàn)的線粒體中毒綜合征，并造成5例受試者死亡。如果在臨床前試驗(yàn)和初步臨床試驗(yàn)中能夠發(fā)現(xiàn)這種毒性，這場(chǎng)乙型肝炎藥物臨床試驗(yàn)史上的災(zāi)難是完全可以避免的。

另外，準(zhǔn)確的不良事件記錄有利于找出非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)。1976年β-腎上腺素受體阻滯劑心得寧因眼-皮膚-黏膜綜合征從市場(chǎng)上撤出。心得寧用于人體之前經(jīng)過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)異常；臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)亦表明該藥有效，無(wú)明顯不良反應(yīng)。撤市后的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在臨床試驗(yàn)期間，有患者因眼部不適到眼科就診，但藥物研究者認(rèn)為與藥物無(wú)關(guān)而未報(bào)告。實(shí)際上，在試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的“眼部不適”即為不良事件，盡管當(dāng)時(shí)人們可能沒(méi)有認(rèn)識(shí)到這些不良事件與藥物有關(guān)，但如果對(duì)所有不良事件都進(jìn)行了認(rèn)真的報(bào)告，就會(huì)發(fā)現(xiàn)其中類似的“眼部不適”事件，便于研究者判斷因果關(guān)系，發(fā)現(xiàn)非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)。

準(zhǔn)確的不良事件記錄還是保證臨床研究數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和客觀性，確保新藥能夠獲準(zhǔn)上市的關(guān)鍵。在一項(xiàng)干擾素和一種新藥抗乙型肝炎病毒療效比較的研究中，研究者未認(rèn)真記錄兩藥的不良事件，造成兩藥試驗(yàn)結(jié)果無(wú)顯著性差異，新藥因而未獲準(zhǔn)上市。原來(lái)，這種新藥的抗病毒作用與干擾素幾乎相似，但其優(yōu)點(diǎn)是副作用較少。而研究者在試驗(yàn)中認(rèn)為干擾素的發(fā)熱、流感樣癥狀已經(jīng)是眾所周知的了，無(wú)須記錄，因此漏記，使臨床數(shù)據(jù)失去了準(zhǔn)確性和客觀性，給醫(yī)藥公司帶來(lái)了較大的損失。

因此，無(wú)論新藥、老藥，不良事件是否與藥物有關(guān)，只要是受試者在接受一種藥品治療后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)變化都應(yīng)視為不良事件，給予認(rèn)真記錄并報(bào)告。

多環(huán)節(jié)確保記錄有效

由于種種主客觀原因，在藥品研究過(guò)程中，不良事件記錄環(huán)節(jié)受到了一些影響，導(dǎo)致研究質(zhì)量下降甚至藥品不能上市。要做好不良反應(yīng)記錄，應(yīng)該把好以下幾道關(guān)。

做到研究者和受試者知情：在每項(xiàng)研究開(kāi)始前，按照研究任務(wù)的要求對(duì)各級(jí)參加研究的人員進(jìn)行嚴(yán)格的培訓(xùn)，使所有研究參與者對(duì)研究有充分的了解，如該藥的研究背景、前期研究情況、國(guó)外I期和Ⅱ期臨床研究的進(jìn)展?fàn)顩r、本次試驗(yàn)的目的和目標(biāo)、已知的不良反應(yīng)等，并制定處理不良事件的標(biāo)準(zhǔn)操作程序。

在篩選受試者前，一定要向受試者詳細(xì)講解受試者知情同意書(shū)，使受試者在自愿的情況下參加研究，同時(shí)向受試者講明試驗(yàn)期間必須觀察的項(xiàng)目、記錄不良事件和并用藥物的意義、必要的要求等。

合理篩選受試者在試驗(yàn)前，必須嚴(yán)格篩選受試者，對(duì)所有受試者均要詳細(xì)詢問(wèn)病史、做全面的體格檢查，排除、確定受試者其他器官的基礎(chǔ)疾病或并發(fā)癥。其目的之一是保證受試者的安全，以免加重受試者其他器官的損害；目的之二是保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，避免錯(cuò)把受試者原有的疾病作為不良事件而記錄。

嚴(yán)格執(zhí)行觀察隨訪制度研究者必須記錄所有不良事件。因?yàn)橐恍┳畛蹩磥?lái)可能與藥物無(wú)關(guān)或無(wú)意義的事件經(jīng)過(guò)總體分析可能會(huì)成為以前不知道的藥物不良反應(yīng)。如果某種重要的不良反應(yīng)在上市前未被發(fā)現(xiàn)，等藥物上市后再退市，將會(huì)給藥廠造成更大的損失。

試驗(yàn)的時(shí)間越長(zhǎng)，不良事件就會(huì)越多。不良事件多并不能說(shuō)明試驗(yàn)藥物差，因?yàn)榇蠖鄶?shù)不良事件經(jīng)過(guò)分析是與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)的事件，不會(huì)影響新藥的上市。相反，不良事件記錄過(guò)少，則應(yīng)該懷疑該試驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)性和準(zhǔn)確性。

精確不良事件的記錄每一起不良事件都要記錄其病名或癥狀、起止時(shí)間、并用藥物、預(yù)后、試驗(yàn)的影響。為了能夠準(zhǔn)確記錄這些情況，可以建立受試者日記本，以便在每次隨訪時(shí)查看。

研究人員還要關(guān)注每次隨訪時(shí)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，對(duì)每項(xiàng)異常的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)并簽字，對(duì)異常實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行追蹤，必要時(shí)進(jìn)行計(jì)劃外隨訪。