AD治療藥物研究進展

老年癡呆癥（AD）的病因較為復(fù)雜，至今尚未明確。但有多種假說從不同的角度闡述了其病因和發(fā)病機制，并以此開發(fā)出了一些新藥。本文就該領(lǐng)域的研究進展情況作一綜述。

膽堿能藥物

研究表明，AD患者的關(guān)鍵癥狀是由膽堿能神經(jīng)功能障礙引起的。目前改善AD患者膽堿能缺陷與癥狀最成功者是AchEI，其第一代產(chǎn)品他克林因為其肝毒性，現(xiàn)今臨床已基本不用。毒扁豆堿、氨基吖啶、四羥氨基吖啶等也因作用時間短，安全范圍窄，口服生物利用度低，藥物化學(xué)穩(wěn)定性差，治療劑量個體差異大，且為非選擇性AchEI，多數(shù)已不用。但最近研究的長效緩釋制劑庚基毒扁豆堿在臨床試驗中療效明顯。第二代高特異性、可逆性AchEI是1997年上市的安理申，和他克林相比，它有許多優(yōu)點：藥物作用時間長，半衰期達70小時，每日服一次即可；藥效強，是他克林的3倍；副作用小，且無肝毒性。艾期能1996年進行Ⅲ期臨床實驗，20世紀90年代末在瑞士上市。它的療效和副作用均呈劑量依賴。其它如美曲磷酯、加蘭他敏、維他克林等均有良好療效。

最近該領(lǐng)域研究的重點主要集中在膽堿能受體（M1和N）激動劑和M2受體拮抗劑上。其中膽堿能受體激動劑AF120B、SR－46559A、ABT－148、icotine和M2受體拮抗劑BIBN－99、AF－DX116均已進入臨床試驗。據(jù)報道，該類藥物具有作用選擇性強，不良反應(yīng)更少的特點。

作用于N－甲基－D－門冬氨酸（NMDA）受體的藥物

根據(jù)興奮性氨基酸（EAA）中毒學(xué)說，體內(nèi)EAA在生理情況下可選擇性地與遞質(zhì)受點結(jié)合，激活NMDA受體，使鈣通道Ca2＋內(nèi)流，調(diào)節(jié)興奮性突觸的傳遞和發(fā)育過程中的突觸可塑性，參與學(xué)習(xí)記憶的形成。但當EAA過度興奮，NMDA受體則導(dǎo)致細菌內(nèi)鈣超載，進而引起神經(jīng)細胞死亡，可影響學(xué)習(xí)記憶的可塑性。因此，應(yīng)用NMDA受體拮抗劑治療AD已顯示出良好前景，其中以美金剛胺為代表的這類藥物在臨床和基礎(chǔ)研究方面均有所突破，預(yù)計不久將用于臨床。

抗氧化劑

應(yīng)用此類藥物旨在提高AD患者體內(nèi)抗氧化水平，改善自由基消除系統(tǒng)的缺陷。維生素E和炔苯丙胺的研究結(jié)果證明二藥均能延緩AD的進程，但同時服用未見疊加效應(yīng)，對改善患者記憶力或提高患者完成智力工作的能力也未出現(xiàn)。但它的優(yōu)勢是無明顯副作用，價格低廉，易被患者或家庭接受。據(jù)美國國家衛(wèi)生研究所（NIH）對AD患者應(yīng)用炔苯丙胺作出評估，認為它對AD有效，與他克林合用能增強其療效。

褪黑素的自由基清除能力是維生素E的兩倍，谷胱甘肽的4倍，甘露醇的14倍。褪黑素的高親脂性和部分親水性使其易透過生物膜，并能進一步穿過胞漿進入細胞核，更好地發(fā)揮抗氧化作用。體外實驗證實，褪黑素可阻止β－AP（β淀粉樣蛋白）誘導(dǎo)的細胞氧化性損傷及胞內(nèi)Ca2＋升高，以及培養(yǎng)的神經(jīng)細胞的死亡。銀杏制劑已在德國作為治療癡呆藥物上市，療效顯著。其作用機制與所含成分有抗氧化、清除自由基、增加腦血流、改善腦功能等有關(guān)。此外尚有其他自由基清除劑：去鐵敏、艾地苯醌和甲磺酸替拉扎特等。

抗感染藥

AD免疫炎癥學(xué)說被相當多的實驗證明。該學(xué)說認為，在老年斑和變性細胞周圍的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生炎性細胞因子。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者在服用非甾體消炎藥后其AD的發(fā)病率明顯下降或AD患病時間推遲。研究人員曾用此類藥物吲哚美辛進行半年臨床觀察，初步結(jié)論是非甾體消炎藥可延緩AD進展，表明非甾體類消炎藥與AD的發(fā)病呈負相關(guān)。美國老化研究所還發(fā)現(xiàn)，曾服用過激素和阿司匹林以外消炎藥的人患AD的危險性可減少60％。目前，一種新的非甾體抗炎藥替尼達普在臨床試驗中已顯示出較好效果，專家認為，這種能抑制白細胞介素-6合成的藥物可能是治療AD患者的另一個突破。

抑制β淀粉樣蛋白形成藥

在AD患者中，由于腦組織存在有大量β－AP（一種由40～43個氨基酸組成的淀粉樣多肽）沉積，產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，導(dǎo)致記憶、認知障礙和神經(jīng)元缺失、變性和神經(jīng)質(zhì)纖維纏結(jié)（NFT）。因此，阻止β－AP的形成和沉積，促進β－AP代謝，是治療AD的重要步驟和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。維生素E除具有抗氧化效應(yīng)外，尚能通過清除和抑制海馬區(qū)β－AP的沉積，且作用效果隨時間的延長而更明顯。雌激素能提高APP正常代謝分泌作用，促進腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元生長和生存，減少腦內(nèi)β－AP沉積。氯喹也是一種具有潛在對AD有治療作用的藥物，通過抗感染減少APP生成并能減少APP的異常降解。也有研究認為由于老年斑中增生的小膠質(zhì)細胞導(dǎo)致炎性反應(yīng)，使APP合成β－AP過量。故應(yīng)用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥也有減少β－AP形成之作用。近年來，隨著基因的發(fā)展，采用基因治療已是阻止β－AP產(chǎn)生的一條重要途徑，但這類研究尚處于基礎(chǔ)研究階段。另外，還有一些藥物如剛果紅、煙堿和氨苯乙酸苯等都能阻止β－AP的沉積。目前對抑制β淀粉樣蛋白形成藥物的研究已成為AD藥物治療研究的新方向，其開發(fā)應(yīng)用前景十分廣闊。

鈣離子拮抗劑

AD患者的細胞膜將Ca2＋泵出細胞外的功能嚴重受損，造成細胞內(nèi)鈣超載，神經(jīng)元損傷和凋亡。鈣拮抗劑能抑制鈣超載，減輕血管張力，增加腦血流，改善缺血缺氧，進而改善動物、人的學(xué)習(xí)記憶和認知功能。目前臨床常用的藥物有尼莫地平、氯桂嗪等。

神經(jīng)營養(yǎng)劑

神經(jīng)營養(yǎng)劑是一些促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)。早期的神經(jīng)營養(yǎng)劑是神經(jīng)生長因子（NGF），保證并維持著膽堿能神經(jīng)元的存活。第一例接受NGF治療的是一位患老年癡呆癥8年的女性，通過腦室泵入，結(jié)果顯示NGF可對抗AD造成的膽堿能缺陷，提高皮層血流量，保護腦細胞。相關(guān)的藥物還包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）。由于這類藥物不能透過血屏障，必須通過腦外循環(huán)系統(tǒng)相連的腦室內(nèi)插管來實現(xiàn)，且可引起極為顯著的頭痛、周身疼痛等癥狀，因此阻礙了對此類藥的深入研究，故尋找內(nèi)源性的神經(jīng)生長因子促進劑是目前許多研究者極為關(guān)注的重點和研究的內(nèi)容。