生物大分子藥物高效化研究迫在眉睫

目前世界上開展的針對(duì)重大疾病如艾滋病、腫瘤等的最尖端、最先進(jìn)的治療方法，均包括生物大分子藥物，歐、美、日等發(fā)達(dá)國家的學(xué)者都看好生物大分子藥物的前景。參加日前在北京舉行的以“生物大分子藥物高效化的基礎(chǔ)研究”為主題的香山科學(xué)會(huì)議的專家指出，欲使中國躋身于國際醫(yī)藥開發(fā)大國之列，開展生物大分子藥物高效化的基礎(chǔ)研究已迫在眉睫，成為在競(jìng)爭(zhēng)中必須搶攻的戰(zhàn)略制高點(diǎn)。

服務(wù)于重大疾病防治

會(huì)議執(zhí)行主席、天津大學(xué)化工學(xué)院長(zhǎng)江學(xué)者楊志民教授在進(jìn)行題為“生物大分子藥物高效化的意義與研究展望”的主題評(píng)述報(bào)告中說，生物大分子藥物包括多肽、蛋白質(zhì)、抗體、核酸、多糖、多脂等，它們目前主要用于治療腫瘤、艾滋病、心腦血管病等重大疾病。生物大分子藥物的主要優(yōu)點(diǎn)是，對(duì)反應(yīng)物的選擇性及作用具有無法比擬的高效性；大部分生物大分子藥物，如酶類或者基因藥物等均具有可反復(fù)作用的藥物活性；大部分生物大分子藥物易于用生化方法大量生產(chǎn)；生物大分子藥物一般均具有高水溶性，因此易于制備成各型液態(tài)藥劑，例如口服劑或針劑等。正因?yàn)槿绱?，歐、美、日等國家均認(rèn)同生物大分子藥物的開發(fā)將是21世紀(jì)藥物開發(fā)中最有前景的領(lǐng)域之一。

中國工程院院士、天津醫(yī)科大學(xué)郝希山教授在“惡性腫瘤流行趨勢(shì)分析及生物大分子藥物的應(yīng)用”的報(bào)告中介紹說，近年來，隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入，腫瘤的生物治療及靶向治療正日漸成為一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域，生物大分子藥物以其靶向性明確、低毒性和不良反應(yīng)少等，凸顯出在腫瘤治療領(lǐng)域的較強(qiáng)優(yōu)勢(shì)。

中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所甄永蘇研究員說，抗體藥物是通過以細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)為主體的抗體工程技術(shù)制備的藥物。單克隆抗體藥物治療腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究表明，其對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性殺傷作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有更高的療效或較低的毒性，體內(nèi)顯示其呈特異性分布。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了多個(gè)可用于治療腫瘤的抗體藥物。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在46種人類發(fā)明的迄今最重要的藥物中，生物大分子藥物就占據(jù)了其中的7種，比例高達(dá)15％。我國高度重視對(duì)生物大分子藥物的研究，在《國家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展綱要（2006~2020年）》中，已將“蛋白質(zhì)藥物”列入第四項(xiàng)“重大科學(xué)研究計(jì)劃”中。

制約發(fā)展的“瓶頸”何在？

資料顯示，在全世界已經(jīng)核準(zhǔn)的近1萬多種藥物中，生物大分子藥物僅有不到120種。目前，生物大分子藥物的應(yīng)用還面臨諸多問題，導(dǎo)致了其不能有效、甚至完全不能發(fā)揮應(yīng)有的療效和作用，制約生物大分子藥物發(fā)展的“瓶頸”究竟在哪里呢？

楊志民教授談到，目前使用的依靠高分子聚合物載體，像聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）、聚原酸（PLA）等來傳送生物大分子藥物(如蛋白質(zhì)疫苗、激素等)的系統(tǒng)中，因?yàn)槠渲兴乃幬镄纬删酆象w而喪失藥物活性、或是無法從載體中完全釋放出來的例子層出不窮。另外，有關(guān)生物大分子藥物在純化與分離過程中因界面/表面與溶劑或分離物質(zhì)相互作用而引起的結(jié)構(gòu)和活性的缺損，以及免疫原性增強(qiáng)方面的報(bào)告也屢見不鮮。因此，在生物大分子藥物高效化研究的過程中，特別是蛋白質(zhì)與基因藥物，其藥物本身的分子結(jié)構(gòu)及三維構(gòu)型穩(wěn)定化等都是需要重點(diǎn)研究的問題。

與會(huì)專家還指出，由于生物大分子藥物對(duì)靶向疾病的組織和正常組織缺乏選擇性，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用；非人源類生物大分子藥物均存在免疫原性，并且易被大量循環(huán)系統(tǒng)中的酶所降解；絕大部分生物大分子藥物難以穿透細(xì)胞膜，難以有效地穿透實(shí)體瘤，無法進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮療效；生物大分子藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，容易發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，造成活性降低，免疫原性增強(qiáng)；生物大分子藥物存在的多晶型、多構(gòu)象、多尺度和聚集態(tài)復(fù)雜性等問題，限制了其生物活性優(yōu)化及其使用效率。此外，生物大分子藥物在組織器官、細(xì)胞和分子水平與機(jī)體作用的機(jī)理不明，難以評(píng)價(jià)和預(yù)估其在生物體內(nèi)的活性及效果等，這些都是制約生物大分子藥物發(fā)展的“瓶頸”。專家認(rèn)為，要實(shí)現(xiàn)“生物大分子藥物高效化”，除了應(yīng)致力于傳送系統(tǒng)的研究、設(shè)計(jì)與構(gòu)建外，藥物本身的分子結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的特殊性質(zhì)也不容忽視。

發(fā)展創(chuàng)新高效傳送系統(tǒng)

楊志民教授認(rèn)為，欲解決上述瓶頸問題，必須加速發(fā)展創(chuàng)新高效的生物大分子藥物傳送系統(tǒng)。目前藥物使用中存在的一個(gè)共同問題是，任何新藥一旦合成，它的各種物理及化學(xué)特性就被固定，無法更改；由于藥物本身對(duì)作用物缺乏選擇性，因此不但對(duì)于靶向的作用物會(huì)產(chǎn)生療效，而且對(duì)正常的作用物亦會(huì)產(chǎn)生毒性副作用，因此，惟一的解決方法就是利用“藥物傳送系統(tǒng)”，通過特殊創(chuàng)新設(shè)計(jì)的藥物傳送系統(tǒng)來改變藥物的不良性質(zhì)，降低所產(chǎn)生的毒副作用，延長(zhǎng)體內(nèi)有效作用時(shí)間并改變體內(nèi)藥代及組織分布特點(diǎn)，進(jìn)而增加藥物療效。當(dāng)前，全球針對(duì)生物大分子高效化傳送系統(tǒng)的研究，尚屬起步階段。

與會(huì)專家認(rèn)為，生物大分子藥物高效傳送系統(tǒng)的研究應(yīng)包括如下內(nèi)容：多肽藥物、蛋白藥物、抗體藥物小疫苗控釋、長(zhǎng)效傳遞系統(tǒng)研究；多肽藥物、蛋白藥物、抗體藥物靶向傳遞系統(tǒng)研究；治療基因高效轉(zhuǎn)染傳遞系統(tǒng)研究；生物大分子藥物傳遞系統(tǒng)的評(píng)價(jià)體系及其相關(guān)問題研究；生物大分子藥物、載體、人體組織細(xì)胞相互作用研究等。

同時(shí)，由于大分子藥物分子結(jié)構(gòu)多級(jí)化的復(fù)雜性，藥物分子形態(tài)學(xué)的同質(zhì)多晶行為更為突出，不同的晶體結(jié)構(gòu)對(duì)于藥物的生物利用度和治療效果，以及藥物傳送系統(tǒng)的實(shí)施功能有著極重要的影響。因此，在生物大分子藥物高效化的研究中，如何維持最適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶形態(tài)、最高的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和活性恢復(fù)，甚至有關(guān)的藥代/藥動(dòng)學(xué)及藥物在組織和器官上的分配特性等，都是必須考慮的因素。

會(huì)議執(zhí)行主席、天津大學(xué)王靜康院士等專家建議，生物大分子藥物高效化研究意義重大，應(yīng)加大對(duì)相關(guān)領(lǐng)域?qū)W科的支持力度，并加強(qiáng)針對(duì)生物大分子藥物審批制度的規(guī)范化及標(biāo)準(zhǔn)化；加強(qiáng)生物大分子藥物相關(guān)研究領(lǐng)域、學(xué)科的交叉與融合，組織與凝聚一支強(qiáng)大的由國際性專家組成的研究梯隊(duì)；建立能獲得突破性進(jìn)展的基礎(chǔ)研究平臺(tái)，從而搶先占領(lǐng)生物大分子藥物高效化創(chuàng)新研究的國際制高點(diǎn)。