單用阿司匹林治療周圍動脈疾病優(yōu)于阿司匹林加華法林

在今年九月的歐洲心臟病年會暨世界心臟病大會上,加拿大McMaster大學(xué) Sonia Anand教授報告了華法林抗血小板作用血管評價研究(Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation,WAVE)的結(jié)果,顯示與單獨使用阿司匹林相比,聯(lián)合使用華法林和阿司匹林并未進一步減少周圍動脈疾病(PAD)患者心血管事件,且合并用藥組出血發(fā)生率顯著高于阿司匹林單用。該結(jié)果一經(jīng)公布,引起了廣泛關(guān)注。

眾所周知,PAD患者心血管(CV)死亡、急性心肌梗死(MI)和缺血性卒中的發(fā)生率較其他血管疾病患者增加3倍。阿司匹林抗血小板治療可以減少心血管疾病患者總體CV事件?？诜鼓齽?OAC)與抗血小板藥物合用在冠心病患者中是有益的(見表1),但二者合用在PAD患者中的療效目前還缺乏資料。WAVE研究目的是在PAD患者中:⑴明確OAC在國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2.0-3.0情況下與抗血小板藥物合用是否優(yōu)于單用;⑵嚴密量化觀察出血危險程度。整個WAVE研究涉及7個國家(包括中國)的80個中心2400余例患者,是隨機、開放、對照、盲判的研究。我國雖然當(dāng)時正處于“非典”時期,仍然克服困難積極參加了此項研究。

入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn):男女不限,35~85歲,具備下列一條者:①間歇性跛行并伴有PAD可見證據(jù)(如ABI<0.9); ②先前的血管重建(包括截肢)或周圍動脈介入治療;③無癥狀PAD(其他血管疾病+ABI<0.9或無癥狀頸動脈狹窄>50%)。排除標(biāo)準(zhǔn):①活動性出血或出血高危患者;②有明確指征需長期應(yīng)用OAC者;③有明確指征需長期(>3個月)每天服用NSAIDs者;④6個月內(nèi)的卒中。

分組干預(yù)與隨訪

所有合格患者首先進入為期2~4周的導(dǎo)入期,導(dǎo)入期間每例患者均口服華法林加阿司匹林治療,在此期間如果INR能達到2.0-3.0,即可進入隨機分組。PAD患者平均隨機分至華法林加阿司匹林治療(OAC+AP)組和單用阿司匹林(AP)組。華法林應(yīng)用的INR目標(biāo)范圍為2.4-3.0,阿司匹林應(yīng)用的劑量是81~325mg/d。所有患者在隨機后第35天、第3個月、6個月隨訪直到42個月。聯(lián)合治療組的患者每月檢測1次INR,如果未達標(biāo),還要多次檢測確保INR達標(biāo)。

研究終點

聯(lián)合終點包括:(1)心血管性死亡、心肌梗死或卒中;(2)心血管性死亡、心肌梗死、卒中或嚴重冠脈或周圍動脈缺血。安全性終點包括:(1)致命性出血,即致命出血或顱內(nèi)出血或需外科止血,或需至少輸血4個單位;危及生命的中度或輕度出血。(2)中度出血,需輸血≤3個單位。

主要結(jié)果

共入選2417例,中途退出256例,最終2161例隨機分組。OAC+AP組1080例,失訪2人,319例中止服藥,平均INR2.2;AP組1081例,失訪0例,21例中止服藥,45人開始服用抗凝藥。兩組基本情況比較各項指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)差異。主要終點結(jié)果兩組間亦無統(tǒng)計學(xué)差異(見表2)。但是兩組的安全性結(jié)果卻差異顯著,其中致命性出血、出血性卒中、中度與小到中度出血的發(fā)生率OAC+AP組均明顯高于AP組(見表3)。

WAVE結(jié)果的啟示與PAD診治指南相關(guān)論述

WAVE研究是PAD患者保守治療的最大抗栓臨床研究,其結(jié)果表明:①OAC(以INR2-3為目標(biāo))加阿司匹林不優(yōu)于阿司匹林單用;②前者可引起更多的大出血。因此,可以說PAD患者接受OAC加阿司匹林治療與單用阿司匹林治療相比較,不能降低心血管事件發(fā)生率,反而增加致命性出血危險。為此,Sonia Anand教授在報告中指出,不建議阿司匹林加用OAC聯(lián)合治療PAD患者。進一步的強化抗血栓治療臨床研究應(yīng)當(dāng)包括:單用阿司匹林和單用OAC的比較;單用阿司匹林和單用抗Ⅹa因子藥物的比較;單用阿司匹林和阿司匹林加抗Ⅹa因子藥物的比較及其他安全性試驗等。

抗血栓研究協(xié)作組(ATC)于2002年發(fā)表了抗血小板治療對心血管事件療效的匯總分析,共包括135000例心血管病高危患者,如急性或陳舊性MI、卒中或PAD。其中,42項臨床研究的9716例PAD患者應(yīng)用抗血小板治療后心血管事件(包括MI、卒中或血管死亡)危險總體減少23%。在間歇性跛行患者,血管事件危險減少23%,有下肢血管搭橋史的患者上述危險減少22%,而有下肢動脈介入治療史的病人危險減少29%?？寡“逯委熆梢詼p少PAD患者動脈閉塞的危險,ATC研究證實,抗血小板治療本身在19個月隨訪期中使動脈閉塞的發(fā)生率減少30%,與安慰劑相比阿司匹林可以減少間歇性跛行患者動脈閉塞的危險,而噻氯匹定可以減少再血管化的需求。

中等強度(INR2.0-3.0)OAC加阿司匹林在冠心病中的療效已得到證實,在7項研究的匯總分析中(JACC2003,414:62S-69S),二者合用比阿司匹林單用使心血管死亡、MI和卒中危險進一步降低了12%,但同時大出血危險增加1.7倍;而低強度(INR<2.0)OAC加阿司匹林與單用阿司匹林比較,療效沒有統(tǒng)計學(xué)差異。表1所示的5項研究的匯總分析中,二者合用組心血管事件風(fēng)險減少了26%(RR0.74,95%CI0.64-0.86,P<0.0001)。

2005年ACC/AHA有關(guān)PAD診治指南的論述如下:

1、抗血小板治療可以減少下肢PAD患者發(fā)生心梗、卒中或血管性死亡的風(fēng)險。(A類證據(jù))

2、下肢PAD患者每日口服75~325mg阿司匹林減少發(fā)生心梗、卒中或血管性死亡的風(fēng)險,其效果確切、安全。(A類證據(jù))

3、與阿司匹林相比,每日75mg氯吡格雷也是有效的、可供選擇的治療方法之一,可以減少下肢PAD患者發(fā)生心梗、卒中或血管性死亡的風(fēng)險。(B類證據(jù))

4、口服華法林抗凝治療不能減少下肢PAD患者發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險。(C類證據(jù))

目前為止,沒有足夠證據(jù)顯示OAC單用或與阿司匹林合用在減少PAD患者心血管事件方面優(yōu)于阿司匹林單用,WAVE研究結(jié)果再次說明了這一問題。該試驗結(jié)果的公布可能使指南推薦的“口服華法林抗凝治療不能減少下肢PAD患者發(fā)生缺血性心血管事件風(fēng)險”的證據(jù)級別增強。

綜上所述,單獨使用阿司匹林仍然是目前PAD指南推薦的證據(jù)級別最高的抗血小板藥物。如患者需要在阿司匹林基礎(chǔ)上加用OAC(PAD合并房顫或人工瓣膜),必須小心權(quán)衡療效和出血危險之間的利與弊。