藥品改劑型研究應(yīng)縝密進(jìn)行

據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心有關(guān)人士在本屆研討會(huì)上透露：2005年，國家藥品審評中心收審化學(xué)藥物16749個(gè)，其中注冊分類5品種(注：改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑)2550個(gè)，占15.22%；2006年截止到10月15日，收審化學(xué)藥物10695個(gè)，其中注冊分類5品種1526個(gè)，占14.26%。

出于各種原因，許多已上市的藥品都會(huì)考慮改變原有劑型，或改變給藥途徑，如由片劑變?yōu)樽⑸鋭蛘卟桓淖兘o藥途徑，如片劑改為膠囊劑。在藥物改變劑型的研發(fā)過程中，存在著各種各樣需要注意和探討的問題。在本屆研討會(huì)第二分會(huì)場，國內(nèi)外藥企負(fù)責(zé)研發(fā)的有關(guān)人員以及國家藥品審評中心的專家，就如何科學(xué)合理地進(jìn)行改變劑型的藥物研發(fā)以實(shí)例為佐證進(jìn)行了深入地交流。

速釋片改分散片宜三面出擊

毫無疑問，藥物研發(fā)的最根本目地是為患者服務(wù)，改劑型研究也不例外。阿斯利康制藥公司外部藥學(xué)項(xiàng)目總監(jiān)克里斯·波特博士的看法充分體現(xiàn)了這一點(diǎn)。他認(rèn)為，開發(fā)一種新的劑型首先需要考慮患者或醫(yī)生、護(hù)士或藥劑師的需要，如是否療效更佳，是否可以改善安全性，是否服用更為方便。具體來說，可以從安全性、質(zhì)量及臨床三個(gè)方面來綜合考慮，積極出擊。

他舉例說，某一用于有或無先兆偏頭痛的急性治療藥物，批準(zhǔn)上市的有2.5豪克和5毫克兩種規(guī)格的速釋片，推薦劑量為2.5毫克，單劑量給藥，安全范圍寬。但基于以下兩方面的想法，即期望起效能夠更快、解決偏頭痛患者經(jīng)常有的吞咽困難問題，他們思考將其開發(fā)成口腔分散片，以達(dá)到快速分散、有助吞服、無需用水的目的。口腔分散片也是一種固體制劑，對口味有要求，與速釋片有相同的給藥途徑，但藥物崩解的部位不同，生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)會(huì)發(fā)生改變。

克里斯·波特博士說，首先他們了解了傳統(tǒng)速釋片相關(guān)的背景資料，如毒理學(xué)研究情況（包括了大鼠和小鼠的急性毒性研究、大鼠及犬中的1個(gè)月毒性研究、大鼠的6個(gè)月毒性研究、犬的6個(gè)月和12個(gè)月毒性研究、小鼠和大鼠的致癌性研究、生殖毒性研究和基因毒性研究等），藥動(dòng)學(xué)研究情況（快速完全吸收，原型藥物的平均絕對生物利用度為40%），藥代學(xué)情況（活性代謝產(chǎn)物在動(dòng)物模型中有2~6倍的效力，存在良好的量效關(guān)系）等等。

在掌握了這些背景后，克里斯·波特博士說，第一方面要考慮安全性，此時(shí)應(yīng)確定研究的規(guī)模多大？不應(yīng)浪費(fèi)已做的大量毒理實(shí)驗(yàn)資料。通過在犬中進(jìn)行的小型局部口腔耐受性研究，回顧已有的臨床前和臨床數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)分散片的開發(fā)是可行的，可以繼續(xù)支持單劑量給藥研究。

第二個(gè)方面，要考慮質(zhì)量問題，如藥物配方如何完成，包括甜味劑、泡騰劑、口味、包衣等等。他們使用空白片評估了三個(gè)量的甜味劑阿司巴甜，使用泡騰劑幫助藥物在口腔分散，以改善口感和幫助吞咽。最終以五種口味的分散片與空白片比較，篩選出兩種口味，并確定了一種口味的分散片。研究發(fā)現(xiàn)，其能快速分散（小于20秒）、迅速溶解（3分鐘內(nèi)100%溶完）。

另外，還有一個(gè)方面需要重視，就是進(jìn)行臨床研究。他們進(jìn)行了兩個(gè)試驗(yàn)：第一個(gè)是在健康志愿者中進(jìn)行的小規(guī)模試驗(yàn)，主要比較兩種口味分散片的口感，比較原藥顆粒包衣和不包衣片的差異。得到的結(jié)論認(rèn)為，不同患者對口味有不同的偏好，包衣不影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)；第二個(gè)試驗(yàn)是在有統(tǒng)計(jì)功效的健康志愿者中進(jìn)行的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未包衣片與傳統(tǒng)片生物等效，分散片未顯示明顯的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢，包衣未使口感發(fā)生變化，沒有出現(xiàn)與處方相關(guān)的安全問題。最終他們認(rèn)為，快速分散片可用于有吞咽困難的患者，藥效作用與傳統(tǒng)片劑無異，是一種出色的口服替代產(chǎn)品。最終，該藥在多數(shù)西方國家得到批準(zhǔn)。

此外，他們還遵循從安全性、質(zhì)量、臨床三個(gè)方面考慮的原則，將該產(chǎn)品開發(fā)成了便于患者服用、快速起效、在惡心的患者中有效性、安全性與口服給藥相等的鼻噴劑，也被多數(shù)西方國家批準(zhǔn)。

口服劑改注射劑應(yīng)注重四大要點(diǎn)

為提高臨床療效，改善藥物的生物利用度，避免首過效應(yīng)，減少對胃腸道的直接刺激，研發(fā)人員會(huì)考慮將某口服制劑改變?yōu)樽⑸渲苿?。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心審評三部項(xiàng)目負(fù)責(zé)人孫濤輔以實(shí)例介紹了口服制劑改為注射制劑研發(fā)與評價(jià)的整體思路。

他首先著重強(qiáng)調(diào)了立題的合理性，建議要考慮到藥物藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)有無改善、有效性有無提高、胃腸道的刺激性有無減少等可能對立題起到關(guān)鍵支持作用的方面。例如有一喹諾酮類抗菌藥口服劑型，于1993年和1996年分別在國外和國內(nèi)上市，但均未見注射劑型上市。國內(nèi)有單位想開發(fā)成注射劑用于重癥感染患者。他說：“我們來分析一下，重癥患者以住院病人為多，感染主要是銅綠假單孢菌感染等，從體外藥效學(xué)結(jié)果看，該藥的療效較差。從藥代動(dòng)力學(xué)來看，口服制劑生物利用度已經(jīng)很高了，改成注射劑優(yōu)勢不明顯。此外，該藥的半衰期長（35~40小時(shí)），在安全性擔(dān)憂多的情況下，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，不利于藥物的消除。而從片劑目前的應(yīng)用來看，因藥效學(xué)沒有太大的特點(diǎn)，國內(nèi)應(yīng)用較少。根據(jù)以上考慮，其立題的合理性存在問題，不宜進(jìn)行劑型的改變?！?/p>

那么，口服制劑改為注射制劑，應(yīng)從哪些方面來著手呢？他認(rèn)為，研發(fā)與評價(jià)的要點(diǎn)在于藥學(xué)、藥理毒理學(xué)、臨床和綜合分析與評價(jià)四個(gè)方面。

首先是藥學(xué)方面，在處方工藝上，處方篩選要考慮原料藥的溶解性和穩(wěn)定性，考慮輔料的選擇（對注射給藥的藥用要求和用量范圍），考慮特殊輔料的適用性（如苯甲醇反復(fù)肌注可引起肌攣縮綜合征，因此禁令用于兒童肌注）；對工藝篩選要全面進(jìn)行質(zhì)量考察，如滅菌工藝條件的篩選和驗(yàn)證。

在質(zhì)量控制上，要考慮原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，如含量、有關(guān)物質(zhì)、重金屬等；要考慮注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素限度及方法學(xué)的驗(yàn)證等。

在穩(wěn)定性上，要考慮藥物在水溶液中的穩(wěn)定性是否適合制成注射劑，重點(diǎn)考慮配伍的穩(wěn)定性，如可見異物不溶性微粒等；與包材的穩(wěn)定性，如倒置或平放與瓶塞的穩(wěn)定性等。

其次是藥理毒理學(xué)方面，要考慮藥代、藥效和安全性的改變。從藥代動(dòng)力學(xué)來看，主要參數(shù)如CMAX、AUC及組織分布、代謝情況都會(huì)有所改變。藥物的有效性也會(huì)改變，研發(fā)要體現(xiàn)改變給藥途徑后的優(yōu)勢，以體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)為主，并減少耐藥性的產(chǎn)生。由于暴露量增加、組織分布改變、新代謝產(chǎn)物和新雜質(zhì)的出現(xiàn)，安全性的改變也是不可避免的，研究內(nèi)容應(yīng)涵蓋安全藥理學(xué)、單次給藥毒性、重復(fù)給藥毒性、注射劑特殊安全性等。

他又舉出一個(gè)實(shí)例證實(shí)了藥學(xué)研究結(jié)果支持劑型改變的成功例子。如某治療輕、中度急性缺血性腦卒中的口服制劑，某單位擬開發(fā)為靜脈注射劑。腦卒中的治療一般要求能快速起效，從這一角度講立題有一定的合理性。藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示，改注射劑暴露量明顯增加，對有效性有所幫助，組織分布無差異。藥理毒理研究表明，沒有出現(xiàn)新的毒性靶器官。同時(shí)原有的臨床研究表明，口服安全，常見不良反應(yīng)僅為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。綜合這幾方面認(rèn)為，改變劑型后藥代動(dòng)力學(xué)改善明顯，毒理反應(yīng)可接受，可以小劑量從Ⅰ期臨床進(jìn)行探索開發(fā)。

第三是臨床方面，研發(fā)的總體原則是按創(chuàng)新藥的研究思路進(jìn)行系統(tǒng)探索，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究的病例數(shù)要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，采用比較分析思路進(jìn)行設(shè)計(jì)和評價(jià)，重視說明書的撰寫。具體來看，從有效性入手，要進(jìn)行劑量和給藥方案的探索，科學(xué)合理地選擇對照藥，以明確有效性；從安全性入手，要結(jié)合口服制劑和已有注射給藥的毒理研究結(jié)果，明確安全性關(guān)注點(diǎn)，制定必要的監(jiān)護(hù)或解救措施。

最后一方面是進(jìn)行綜合分析與評價(jià)。他強(qiáng)調(diào)，要結(jié)合口服給藥的臨床前和臨床研究信息、注射給藥的研究結(jié)果、臨床適應(yīng)證情況來綜合分析立題的合理性和臨床定位，藥學(xué)方面的改變及其控制，藥代和藥效改變是否體現(xiàn)出優(yōu)勢，毒性反應(yīng)的程度是否增加，是否出現(xiàn)新毒性，如果出現(xiàn)，綜合判斷是否能被接受，對臨床不良反應(yīng)、毒性靶器官、安全范圍、重點(diǎn)監(jiān)測指標(biāo)等做出合理的預(yù)測和判斷。