烯二炔類(lèi)抗生素可作為抗癌藥高效“彈頭”

近年來(lái)，單克隆抗體導(dǎo)向治療藥物的研發(fā)取得了重大進(jìn)展，但仍存在著一些問(wèn)題，其中之一是單抗藥物在體內(nèi)實(shí)際到達(dá)腫瘤細(xì)胞的藥量有限。為此，科研人員將單抗藥物高效化，即利用高效“彈頭”藥物制備單抗偶聯(lián)物，使微量的偶聯(lián)物到達(dá)靶部位殺傷腫瘤細(xì)胞。中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院（現(xiàn)更名為北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院）醫(yī)藥生物技術(shù)研究所副所長(zhǎng)邵榮光教授提出，烯二炔類(lèi)抗生素對(duì)腫瘤細(xì)胞有很強(qiáng)的殺傷作用，將其作為新型抗癌藥物的高效“彈頭”頗有發(fā)展?jié)摿Α?/p>

烯二炔類(lèi)抗生素是活性最強(qiáng)的抗腫瘤藥物之一，目前已發(fā)現(xiàn)的烯二炔類(lèi)抗生素有Calicheamicins、Esperamicins、Dynemicins、新制癌菌素（Neocarzinos-tatin）、Kedarcin和力達(dá)霉素等，它們具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)、新穎的作用機(jī)制和強(qiáng)烈的生物活性。

邵榮光教授介紹的第一個(gè)高效“彈頭”藥物是Calicheamicin，它對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用是阿霉素的1000倍。研究證明，它與單抗連接后，對(duì)移植于裸鼠的人乳腺癌、骨髓瘤和卵巢癌等有顯著的療效。Mylotarg——Calicheamicin與抗CD33單抗的偶聯(lián)物，是第一個(gè)被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于腫瘤治療的單抗導(dǎo)向藥物，主要治療老年人的復(fù)發(fā)性急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）。在臨床前研究中，Mylotarg可以殺傷CD33表達(dá)陽(yáng)性的人白血病細(xì)胞株HL-60，同時(shí)抑制其裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)。臨床試驗(yàn)表明，在140多例首次復(fù)發(fā)的AML患者中，Mylotarg的總有效率達(dá)30%，其中16%完全顯效，13%部分顯效。在年齡分組中，小于60歲組的總有效率略大于60歲組。臨床數(shù)據(jù)還表明，對(duì)于多數(shù)大于60歲的AML復(fù)發(fā)病例，由于現(xiàn)行的化療藥物毒性較大，可以采用Mylotarg進(jìn)行治療。

力達(dá)霉素是該所發(fā)現(xiàn)的高活性大分子類(lèi)抗腫瘤藥物，目前處于臨床試驗(yàn)研究之中。力達(dá)霉素對(duì)腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)烈的殺傷作用，作用比阿霉素、甲氨蝶呤、順鉑等強(qiáng)6~7個(gè)數(shù)量級(jí)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，力達(dá)霉素對(duì)小鼠移植性腫瘤，包括實(shí)體瘤和白血病均有顯著抑制作用。力達(dá)霉素也是一種有前途的高效“彈頭”。力達(dá)霉素與完整單抗的偶聯(lián)物對(duì)移植于裸鼠的人肝癌、胃癌等均有顯著療效。抗IV型膠原酶單鏈抗體與力達(dá)霉素的基因工程融合蛋白，不僅能夠與抗原IV型膠原酶和多種腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，還能夠抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)IV型膠原酶的分泌活性和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。這種融合蛋白對(duì)體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)烈的殺傷作用，并能顯著抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）刺激的雞胚尿囊膜新生血管的生成。在可耐受劑量范圍內(nèi)，其對(duì)小鼠移植性肝癌的抑制率為95.6%，顯著強(qiáng)于力達(dá)霉素的抑瘤率。