A型肉毒桿菌毒素在皮膚科的應(yīng)用

治療作用機(jī)制

1895年,比利時(shí)Ermengem教授首次從食物中毒的尸體和食物中分離出了肉毒桿菌。肉毒桿菌是一種形成孢子的革蘭陽(yáng)性需氧菌,全世界土壤中均可發(fā)現(xiàn)。

肉毒桿菌有8型不同抗原型,其中A型肉毒桿菌毒素毒力最強(qiáng)。目前世界上只有3個(gè)國(guó)家能夠生產(chǎn)肉毒桿菌毒素:美國(guó)眼力健(Allergan)公司的Botox,英國(guó)Ipsen公司的Dysport和我國(guó)的BTXA。在效價(jià)上,1單位Botox等于4單位Dysport,我國(guó)的和美國(guó)的Botox效價(jià)相同。

A型肉毒桿菌毒素是由二硫鍵結(jié)合的重鏈和輕鏈組成的多肽鏈。其中重鏈可特異性地與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板的突觸前膜結(jié)合,輕鏈可特異性地水解SNAP-25蛋白,抑制乙酰膽堿小泡和神經(jīng)末梢的胞漿膜融合,從而阻斷乙酰膽堿釋放,導(dǎo)致受累的神經(jīng)不能刺激所支配肌肉的收縮。

Leonard Lu醫(yī)生進(jìn)行的A型肉毒桿菌毒素對(duì)神經(jīng)損傷的動(dòng)物研究顯示,所有用A型肉毒桿菌毒素進(jìn)行神經(jīng)束中、束外注射后的鼠神經(jīng)都保持正常結(jié)構(gòu),沒(méi)有細(xì)胞滲透和脫髓鞘現(xiàn)象,神經(jīng)纖維的數(shù)量和結(jié)構(gòu)、髓磷脂的濃度以及神經(jīng)組織的百分比都在正常范圍內(nèi)。研究證明,即使直接在神經(jīng)內(nèi)注射也都不會(huì)引起損傷。

A型肉毒桿菌毒素可以迅速(1小時(shí)之內(nèi))、不可逆地與突觸前膜結(jié)合。一般在注射毒素后48~72小時(shí)出現(xiàn)目標(biāo)橫紋肌無(wú)力松弛,受注射量影響,最早可在24小時(shí)后。作用高峰通常出現(xiàn)在7~14天后。這種肌松作用一般維持3~6個(gè)月,但個(gè)體差異非常大,最長(zhǎng)能維持18個(gè)月。

A型肉毒桿菌毒素肌松作用逆轉(zhuǎn)的原因有兩種解釋:一是在接觸毒素后,被化學(xué)去神經(jīng)部位神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿受體增加,運(yùn)動(dòng)終板的區(qū)域擴(kuò)大。從2天開(kāi)始,末梢的軸突產(chǎn)生新的無(wú)髓芽突,最終形成新的終板,通過(guò)3個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間可以形成新的神經(jīng)肌肉接頭,但當(dāng)原來(lái)失活的接頭恢復(fù)功能后,這些新的終板逐漸退化。另一種解釋是肌纖維細(xì)胞膜對(duì)于乙酰膽堿敏感的區(qū)域擴(kuò)大。正常情況下,只有終板位置的成人ε亞型受體對(duì)煙酸乙酰膽堿敏感。在化學(xué)去神經(jīng)后,終板處受體的不敏感,而肌纖維細(xì)胞膜上的胎兒δ亞型受體敏感性提高。這種現(xiàn)象在新的神經(jīng)肌肉接頭形成后消失。

通過(guò)對(duì)其他靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物試驗(yàn)推算,A型肉毒桿菌毒素LD50約是40單位/kg。而通常美容中使用的量每次小于100單位,用于眼周皺紋的量是每次15~50單位,因此是安全的。

應(yīng)用于美容

1.除皺

⑴ 用于除皺的歷史

1986年Carruthers夫婦開(kāi)始研究A型肉毒桿菌毒素消除肌肉收縮所致的皺眉紋的作用,第一篇文章發(fā)表于1992年。1994年,他們又報(bào)告了肉毒桿菌毒素對(duì)于面部其他部位皺紋的治療效果,從此拉開(kāi)了A型肉毒桿菌毒素在美容皮膚科應(yīng)用的序幕。

加拿大于2001年率先批準(zhǔn)A型肉毒桿菌毒素用于美容醫(yī)療用途,美國(guó)FDA于2002年4月12日通過(guò)Botox用于美容項(xiàng)目(皺眉紋)。此后,A型肉毒桿菌毒素被成功地用來(lái)消除上半面部的皺紋,如額橫紋、眉間紋、魚(yú)尾紋及鼻背部皺紋,后來(lái)應(yīng)用范圍擴(kuò)展到下半面部,如老齡化的口周皺紋,頸闊肌索條狀畸形,面中部動(dòng)力性皺折以及先天性和外傷性的面部不對(duì)稱、手術(shù)后眉毛不對(duì)稱、面癱、下眼瞼輪匝肌肥厚及軟組織移位等。A型肉毒桿菌毒素還可以作為內(nèi)鏡額部提緊術(shù)、激光除皺術(shù)前、軟組織充填術(shù)中的輔助性治療。根據(jù)美國(guó)美容整形外科協(xié)會(huì)2002年的統(tǒng)計(jì)結(jié)果,自1997年以來(lái),A型肉毒桿菌毒素的應(yīng)用比以前增加了23倍多。

⑵ 副作用及注射方法

A型肉毒桿菌毒素在面部除皺方面的副作用多為暫時(shí)性的,常見(jiàn)的有表情不自然,畏光流淚,局部腫脹,淤斑,注射部位麻木,頭痛,額部緊繃感,鄰近部位皺紋加深,眉型改變,上瞼下垂,眉下垂,輕度下瞼外翻,暴露性角膜炎,視力模糊和過(guò)敏反應(yīng)等。這些反應(yīng)常發(fā)生在治療后3~5天,一般在2~4周逐漸消退。

去神經(jīng)作用的范圍和A型肉毒桿菌毒素的彌散有一定關(guān)系,一般是注射點(diǎn)為中心直徑為2.5~3cm的范圍。適宜的注射手法可避免或減輕部分副作用。注射時(shí)迅速、精確地將針扎入注射部位;注意距離眼眶的骨性結(jié)構(gòu)至少1cm;緩慢注射;注射后局部用冰敷;注射后局部輕輕壓迫而不要按摩,在注射后的2~3小時(shí)內(nèi)不要按摩局部;注射后的3~4小時(shí)內(nèi),最好保持頭部直立;在注射前1~2周避免使用阿司匹林和非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥。

有專家同時(shí)使用A型肉毒桿菌毒素注射和膠原填充治療比較深的皺眉紋。有些專家不同意這種做法,認(rèn)為會(huì)影響毒素的擴(kuò)散或毒素的毒力。

有些醫(yī)生推薦在注射后的2~3小時(shí)內(nèi),不斷收縮注射的肌肉,以便毒素選擇性地與運(yùn)動(dòng)的肌肉結(jié)合。但Khawaja等認(rèn)為這樣會(huì)降低毒素的毒力,因?yàn)樵谶\(yùn)動(dòng)過(guò)程中,其他肌肉也會(huì)參與,毒素會(huì)彌散到其他肌肉中,降低對(duì)目標(biāo)肌肉的麻痹效果。

⑶ 禁忌證

有下列情況的患者不適合進(jìn)行A型肉毒桿菌毒素注射:精神不穩(wěn)定或有不現(xiàn)實(shí)目標(biāo)的人,孕婦或哺乳期婦女,需要靠面部表情謀生的人如演員,患有神經(jīng)肌肉疾病,對(duì)毒素制品中任何成分(毒素、鹽水和人血蛋白)過(guò)敏的人,目前正在使用影響神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)或影響毒素效果的藥物治療(如氨基糖苷類(lèi)抗生素、青霉胺、奎寧和鈣離子拮抗劑等)。

⑷ 循證醫(yī)學(xué)研究

今年2月,Beer等報(bào)告了他們比較注射A型肉毒桿菌毒素、注射生理鹽水和3種外用非處方藥物抗皺效果和安全性的一項(xiàng)單中心隨機(jī)單盲(觀察者盲)平行試驗(yàn)結(jié)果(Dermatol Surg2006,32∶184)。該試驗(yàn)納入77名受試者。通過(guò)觀察者主觀評(píng)價(jià),受試者評(píng)價(jià)以及滿意度評(píng)價(jià)。他們發(fā)現(xiàn),A型肉毒桿菌毒素注射組和其他2組相比,皺眉紋的嚴(yán)重程度明顯改善(P<0.001),而外用非處方藥物和生理鹽水無(wú)顯著差異。

該試驗(yàn)表明,A型肉毒桿菌毒素除皺效果肯定,是美容皮膚科除皺的一種非常有力的手段。

2.治療國(guó)字臉

經(jīng)常在同一塊肌肉處重復(fù)注射A型肉毒桿菌毒素,可以導(dǎo)致肌肉產(chǎn)生廢用性萎縮。目前,韓國(guó)美容界流行采用A型肉毒桿菌毒素治療國(guó)字臉,即將肉毒毒素注射到面部的兩側(cè)咬肌,使肌肉萎縮達(dá)到修飾臉部輪廓的效果。

不久的將來(lái),或許采用該方法可以修飾小腿、手臂或大腿前側(cè)肌肉的外形。