中國藥大開拓抗心律失常藥研究新路

中國藥科大學戴德哉教授領(lǐng)導的課題組深入研究了病變心肌中離子通道病與心律失常的關(guān)系，開辟了一條藥物治療心律失常的重要途徑，即使藥物作用于病變心肌離子通道的上游病變，阻斷靜止態(tài)的離子通道向激活態(tài)發(fā)展、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄及信息轉(zhuǎn)導可防止離子通道病的惡化，從而有效治療心律失常。其研究成果“嚴重心律失常的離子通道病新理論及創(chuàng)新藥物研究”日前榮獲中華醫(yī)學會2004年中華醫(yī)學科技三等獎。

據(jù)介紹，嚴重心律失常是一類嚴重威脅人類生命健康的疾病，而其藥物治療至今未取得明顯成效。

嚴重心律失常的發(fā)生存在誘發(fā)機制，如與應(yīng)激現(xiàn)象相關(guān)的交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進，對幾種離子通道（IKr，IKs，ICa.L）出現(xiàn)磷酸化，使離子通道通透性增大，呈現(xiàn)上調(diào)現(xiàn)象。由于病變心肌中離子通道的下調(diào)與上調(diào)并存（即離子通道病），使心肌動作電位的時程（APD）出現(xiàn)分離現(xiàn)象，從而導致沖動在心肌內(nèi)的傳導中出現(xiàn)折返或觸發(fā)性電位，構(gòu)成發(fā)生嚴重心律失常的基礎(chǔ)。因此，研究離子通道病及藥物治療的新靶點，成為當代醫(yī)藥科學中的一個難題。

戴德哉教授長期致力于抗心律失常藥的研究與開發(fā)，他認為以往的研究可能僅著眼于藥物對正常動物游離心肌的離子通道的作用，忽略對病變心肌中離子通道病的糾正作用，更沒有觀察到離子通道病是由于上游病變導致的。他領(lǐng)導的課題組研究發(fā)現(xiàn)，病變心肌中離子通道病繼發(fā)于離子通道的上游病變，如脂質(zhì)膜病變、跨膜信息的改變、核內(nèi)mRNA轉(zhuǎn)錄的改變等。藥物作用于上游病變，可間接地改善離子通道病，從而消除或防止心律失常的發(fā)生，有效地治療心律失常。這是藥物治療心律失常的新靶點。這種作用不會擾亂心肌中APD的穩(wěn)定，故而不會誘發(fā)心律失常。研究認為，β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑、抗氧化劑等均有可能通過減輕上游病變而減輕或消除脂質(zhì)膜中的離子通道病。

進一步研究后，他們發(fā)現(xiàn)離子通道病有兩種狀態(tài)：第一，離子通道病的靜止狀態(tài)。病變心肌中雖存在離子通道病變，但不出現(xiàn)心律失常。這是由于心肌的復極過程有儲備。第二，離子通道病的激活狀態(tài)。如遭遇到交感神經(jīng)亢進，有大量氧自由基（ROS）出現(xiàn)；如心肌缺血的突然加重或出現(xiàn)缺血/再灌注損傷，導致蛋白激酶A/C（PKA/PKC）增多，受磷酸化調(diào)控的膜上離子通道上調(diào)增多，而不受磷酸化調(diào)控的離子通道可能下調(diào)更明顯，病變心肌中復極過程離散度增大，快速型心律失常的發(fā)生率增高。從而，提出一個抗心律失常藥物研究的新方向，即阻斷離子通道由靜止態(tài)向激活態(tài)發(fā)展。