專家談口服結(jié)腸定位給藥制劑研發(fā)現(xiàn)狀

我國(guó)大約有84萬(wàn)潰瘍性結(jié)腸?。║C）患者，卻缺少有效的口服制劑。人們看到了口服結(jié)腸定位給藥制劑誘人的前景，十幾年以來(lái)，相關(guān)研究項(xiàng)目如春云初展，引人入勝。但是目前絕大多數(shù)項(xiàng)目仍停留在實(shí)驗(yàn)室階段，達(dá)到產(chǎn)業(yè)化的產(chǎn)品寥寥可數(shù)。2005年初春，在清華大學(xué)一間灑滿陽(yáng)光的實(shí)驗(yàn)室里，記者對(duì)我國(guó)著名釋藥系統(tǒng)專家梁秉文教授進(jìn)行了采訪，這位對(duì)結(jié)腸定位給藥制劑“情有獨(dú)鐘”的教授談了他對(duì)我國(guó)結(jié)腸定位制劑發(fā)展現(xiàn)狀的看法。

研究需要“提速”

2000版《中國(guó)藥典》對(duì)pH依賴型結(jié)腸定位給藥制劑的體外測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)做出了規(guī)定，為我國(guó)發(fā)展結(jié)腸定位給藥制劑開啟了大門。然而，國(guó)內(nèi)已經(jīng)起步多年的結(jié)腸定位給藥制劑研究大多仍未走出實(shí)驗(yàn)室研究階段。在梁教授看來(lái)，相對(duì)于其他緩控釋制劑，我國(guó)結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)研究需要“提速”。出于對(duì)定位釋藥技術(shù)發(fā)展的責(zé)任感，近年來(lái)梁秉文教授與徐惠南、陸彬、李漢蘊(yùn)等藥劑學(xué)專家多次向有關(guān)部門呼吁完善相關(guān)的理論體系和建立技術(shù)平臺(tái)，以推動(dòng)其走向產(chǎn)業(yè)化。

據(jù)梁秉文教授介紹，目前結(jié)腸定位給藥制劑研究主要集中在兩個(gè)方面：結(jié)腸病變的治療和易被胃酸破壞或被胰酶代謝失活藥物的傳遞。結(jié)腸部位的一些常見病、多發(fā)?。ㄈ鏤C、結(jié)腸癌）一直是困擾患者和醫(yī)生的疑難病癥。中藥灌腸湯劑仍是目前惟一對(duì)UC具有明顯效果的劑型。但它只能通過灌腸治療，會(huì)給病人帶來(lái)痛苦和不便。注射劑毒副作用大，不能長(zhǎng)期用藥。而灌腸湯劑處方中的主要成分若經(jīng)口服，或?qū)ξ改c有刺激或易被胃液所分解吸收，難以達(dá)到灌腸治療的同樣效果。但是，如能結(jié)合不同釋藥機(jī)理，將其改制成口服結(jié)腸定位給藥制劑，就可避免上述因素。這是中藥制劑現(xiàn)代化的一個(gè)有益的嘗試，具有很好的市場(chǎng)前景。2001年以來(lái)，在梁秉文教授的主持下，清華大學(xué)工業(yè)研究院在國(guó)內(nèi)率先研制出中藥結(jié)腸定位給藥制劑——復(fù)方苦參結(jié)腸定位膠囊并已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，為國(guó)內(nèi)結(jié)腸定位給藥制劑的研究開創(chuàng)了良好先例。

釋藥機(jī)理不同 研發(fā)思路各異

研制口服結(jié)腸定位給藥制劑依據(jù)的釋藥機(jī)理主要有四：一是利用胃腸道的時(shí)滯效應(yīng)，即藥物經(jīng)口服，依次經(jīng)胃、小腸到達(dá)結(jié)腸需6小時(shí)左右的時(shí)滯，在口服制劑中采用時(shí)間依賴性高分子材料延遲藥物釋放，達(dá)到在結(jié)腸定位釋放的效果（時(shí)滯型）。二是利用胃腸道pH值差異，采用pH依賴型高分子材料制成口服制劑（pH依賴型）。三是使用可被酶解的特定材料，利用結(jié)腸內(nèi)菌群所產(chǎn)生的酶（氮還原酶、糖苷酶、葡萄糖苷酸酶等）的水解作用，使藥物與載體之間的連接鍵斷開（前體藥物型）。四是利用腸道厭氧菌對(duì)非淀粉類多糖的發(fā)酵，將多糖骨架或包衣與藥物一起制成口服制劑，達(dá)到定位釋放的效果（菌群激活型）。

梁秉文教授指出，目前已經(jīng)上市的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)多為pH依賴型，其包衣材料大都采用pH依賴型丙烯酸樹脂，國(guó)外較為成功的產(chǎn)品有5-氨基水楊酸結(jié)腸定位片、柳氮磺吡啶和布地奈德。單純利用時(shí)滯效應(yīng)或pH值差異設(shè)計(jì)的結(jié)腸定位給藥制劑都難以達(dá)到理想的定位釋藥效果。如利用時(shí)滯效應(yīng)控制藥物在結(jié)腸釋放時(shí)還必須考慮到食物的類型、做到個(gè)體化釋藥，否則可能影響藥物的生物利用度。而研制pH依賴型藥物時(shí)需要考慮到，除胃中pH值較低外，小腸和結(jié)腸的pH值差異較小，且由于結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌的作用和在病理情況下，結(jié)腸pH值可能比小腸還低，因此藥物定位釋放的準(zhǔn)確性難以把握。此外，前體藥物雖然可達(dá)到較準(zhǔn)確的定位釋放，但通常僅被用于治療腸道感染性疾病。而多糖骨架在腸道內(nèi)被降解的時(shí)間較長(zhǎng)，通常完全降解需要12小時(shí)以上。

梁教授認(rèn)為，從各類結(jié)腸定位給藥制劑的性能、工藝的難易程度、生物相容性及生物利用度來(lái)看，綜合時(shí)滯效應(yīng)和胃腸道pH值差異的設(shè)計(jì)是比較合理的。利用結(jié)腸酶的作用設(shè)計(jì)時(shí)，如何使載體材料在結(jié)腸快速降解，以及尋找無(wú)毒的高分子材料是研發(fā)的核心。在此領(lǐng)域有望出現(xiàn)一批比較理想的載體材料。除此之外，壓力控制型及脈沖塞囊等新型結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)是國(guó)外研究人員近來(lái)關(guān)注的熱點(diǎn)。

口服結(jié)腸定位給藥制劑的優(yōu)勢(shì)

理想的口服結(jié)腸定位給藥制劑可提高藥物在結(jié)腸部位的局部濃度，充分發(fā)揮藥物的治療作用，避免藥物在胃及小腸的吸收，降低藥物的不良反應(yīng)，提高易被胃酸破壞或被胰酶代謝的藥物（如蛋白質(zhì)、多肽類大分子藥物）的生物利用度；還可通過結(jié)腸對(duì)藥物擇時(shí)性吸收的特點(diǎn)，治療晨僵、哮喘等時(shí)辰性疾病。