腫瘤多藥耐藥機制的研究進展

多藥耐藥(MDR)系指腫瘤細胞對1種抗腫瘤藥物出現(xiàn)耐藥性的同時，對其他多種結(jié)構(gòu)不同、作用靶位不同的抗腫瘤藥物也有耐藥性。隨著腫瘤化療藥物的廣泛應(yīng)用，腫瘤的耐藥性問題越來越突出，已成為腫瘤有效治療的主要障礙之一。

目前研究腫瘤耐藥機制主要是從MDR基因表達的產(chǎn)物入手，探討此類產(chǎn)物引起的耐藥機制。主要有P－糖蛋白(P－gP)、細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽(GSH)及谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)、DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ、Ⅱ(TOPOⅠ、Ⅱ)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)和肺耐藥蛋白(LRP)等。

P－糖蛋白(P－gP)

P－gP是一種跨膜糖蛋白，由MDR1基因編碼所產(chǎn)生，起外流泵作用，能將抗腫瘤藥物逆濃度從細胞內(nèi)泵出到細胞外，降低細胞內(nèi)藥物濃度而導(dǎo)致腫瘤耐藥。這種糖蛋白是由1281個氨基酸組成的兩個完全相同的單體構(gòu)成，每個單體均有6個跨膜區(qū)和1個三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合點?？缒^(qū)作為膜通道有利于藥物轉(zhuǎn)運，而ATP結(jié)合點與能量供應(yīng)有關(guān)。大量研究證明，P－gP高表達伴隨腫瘤患者預(yù)后不良，如低緩解率、高復(fù)發(fā)率、化療療效差、生存期短，可作為腫瘤患者預(yù)后的評價指標。

細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽(GSH)及谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)

GSH過度表達，能與化療藥物的氧化物質(zhì)結(jié)合，從而阻止化療藥物攻擊腫瘤細胞，從而產(chǎn)生耐藥。GST分α(堿性)、π(酸性)、μ(中性)3類，它可催化GSH與化療藥物的結(jié)合。GSH、GST的表達強度與平均生存期有關(guān)，表達強度越高，生存期越短。GSH、GST亦可保護細胞對抗放療的損傷，因而產(chǎn)生對放療的耐受。

DNA拓撲異構(gòu)酶(TOPOⅠ、Ⅱ)

DNA拓撲異構(gòu)酶是一種能催化DNA超螺旋結(jié)構(gòu)局部構(gòu)型改變的基本核酶，分Ⅰ、Ⅱ類?；熕幬锿ㄟ^該酶與DNA交聯(lián)形成共價復(fù)合物，即可分割復(fù)合物，引起DNA斷裂，導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。DNA拓撲異構(gòu)酶同時又是許多化療藥物重要的攻擊靶點，導(dǎo)致該酶減少或活性下降，使得可分割的復(fù)合物減少，腫瘤細胞DNA損害減少，并具有修復(fù)力，使腫瘤細胞不因DNA斷裂而死亡，從而產(chǎn)生耐藥。Kellaer等檢測，敏感細胞內(nèi)TOPOⅡ含量比耐藥腫瘤細胞高20倍。

多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)

MRP也是一種跨膜糖蛋白，已知MRP1增高是引起MDR的主要原因之一，在原核生物和真核生物一系列的分子跨膜轉(zhuǎn)運中起重要作用。它也是一種ATP依賴泵，能將帶負電荷的藥物分子逆濃度泵出到細胞外，減少細胞內(nèi)藥物濃度，導(dǎo)致腫瘤耐藥的發(fā)生。還可通過改變細胞漿及細胞器的pH值，使藥物到達作用部位的靶位點時濃度減少，產(chǎn)生腫瘤耐藥，并直接參與腫瘤的轉(zhuǎn)移。MRP的表達與細胞周期中S期的變化相關(guān)。國外研究人員認為，在獲得性MDR產(chǎn)生機制中，MRP的過度表達發(fā)生較早，而P－gP表達在后。Filipits等檢測了30例大腸癌石蠟組織切片中的MRP表達，證明MRP強陽性表達與腫瘤分期、分化程度及預(yù)后無關(guān)。國內(nèi)研究人員也檢測了52例人直腸癌組織中的MRP及LRP表達。研究表明，MRP或LRP表達陽性率與腫瘤分期、分化程度無顯著相關(guān)，MRP表達陽性者術(shù)后生存期明顯低于陰性者。MRP可能是判斷人直腸癌預(yù)后的指標之一，對直腸癌患者綜合治療的實施具有指導(dǎo)意義。

肺耐藥蛋白(LRP)

LRP引起MDR的機制為：LRP阻止以胞核為效應(yīng)點的藥物轉(zhuǎn)運到胞漿中；將進入胞漿的藥物轉(zhuǎn)運到運輸囊泡中，隔絕藥物作用，并以胞吐的方式排出體外，從而產(chǎn)生耐藥。LRP并非只存在于肺部腫瘤中，它廣泛分布于正常組織，具有組織特異性，在直腸癌、白血病、卵巢癌等組織中均有較高的表達，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮組織中表達較高。已有的研究表明，LRP在直腸癌組織中的表達與預(yù)后無顯著相關(guān)。