雙重內(nèi)皮素受體阻滯劑波生坦

波生坦(bosentan)是一種特異性、競爭性的雙重內(nèi)皮素受體阻滯劑，能降低血管壓力，阻止心臟和血管增生，減輕肺纖維化和炎癥，臨床用于肺動脈高壓的治療。

作用機(jī)制

肺動脈高壓是一種罕見的嚴(yán)重漸進(jìn)的肺部疾病，其特征為肺部血管系統(tǒng)血壓異常高。肺內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起平滑肌收縮和血管狹窄，導(dǎo)致肺動脈壁組織沉積和纖維化，血管壁變硬變厚，或完全堵塞血管，血塊凝集出現(xiàn)在較小血管中，右心室張力增高，負(fù)荷過度和體積擴(kuò)張的右心室逐漸失去泵出足夠血液通過肺部的能力，最終因功能喪失而導(dǎo)致死亡。研究表明，內(nèi)皮素l（ET-1）在肺動脈高壓中起重要作用，可能是導(dǎo)致肺動脈高壓的原因之一。ET-1由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，是一種強(qiáng)效的內(nèi)源性血管收縮劑，并有增生、致纖維化和致炎作用,在肺動脈高血壓患者的血漿和肺組織中濃度較高。因此，ET受體阻滯劑對治療肺動脈高壓有重要作用。波生坦為非肽類ET-1受體阻滯劑，與血管中的內(nèi)皮素受體A(ETA)及腦、上皮和平滑肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素受體B(ETB)結(jié)合,競爭性抑制地ET-1與ETA和ETB的結(jié)合，從而阻止ET-1的作用，是第1個用于治療肺動脈高壓的口服藥物。

藥代動力學(xué)

波生坦口服生物利用度為50％，3～4小時后血漿濃度達(dá)峰值,且不受食物的影響。終末消除半衰期為5.4小時，血漿蛋白結(jié)合率>98％，經(jīng)細(xì)胞色素P450酶（CYP）3A4和CYP2C9在肝臟中代謝，90％以上的藥物由膽汁消除，不到3％的原藥隨尿液排出。

臨床療效

波生坦對包括高血壓、冠狀動脈疾病和心衰在內(nèi)的多種心血管疾病均有治療作用。由于目前對肺動脈高壓缺乏有效的治療藥物，故其臨床首先被用于治療休息或輕微運(yùn)動時(功能狀態(tài)評分為Ⅲ或Ⅳ級)出現(xiàn)呼吸困難癥狀的肺動脈高壓患者，以及用于改善運(yùn)動耐力及相關(guān)癥狀。在一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗中，32例因原發(fā)性高血壓或硬皮病引起肺動脈高壓者使用波生坦125毫克,一日兩次。12周后，發(fā)現(xiàn)波生坦試驗組6分鐘行走距離平均延長70米,且療效至少可維持20周，患者心臟指數(shù)增加,肺血管阻力降低；而安慰劑組平均行走距離則減少6米，肺血管阻力升高。在另一項研究中，213例由原發(fā)性高血壓、硬皮病或狼瘡引起的肺動脈高壓者使用波生坦125或250毫克，一日兩次。16周后，波生坦試驗組6分鐘行走距離平均延長36米；而安慰劑組則減少8米，相差44米(P<0.001)。試驗組發(fā)生呼吸困難情況較少，死亡率、住院率及其他臨床惡化指標(biāo)低，部分持續(xù)用藥者癥狀改善維持7個月以上，且療效不呈劑量依賴性，兩種劑量均有良好的耐受性。

藥物不良反應(yīng)

波生坦的主要不良反應(yīng)為肝臟損害和致畸作用，常可引起與劑量有關(guān)的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，并可引起血紅蛋白顯著減少。發(fā)生率高于3%的不良反應(yīng)有頭痛、潮紅、肝功能異常、腿部水腫和貧血。中重度肝損害、肝轉(zhuǎn)氨酶值高于正常值上限3倍者以及孕婦禁用。

藥物相互作用

波生坦可誘導(dǎo)CYP2C9和CYP3A4而降低華法林以及由這些酶代謝的其他藥物的血清濃度，包括口服避孕藥。CYP3A4抑制劑如酮康唑、利托納韋等，CYP2C9及CYP3A4抑制劑如氟伐他汀和伊曲康唑等都可增加波生坦的血清濃度。環(huán)孢素A也可顯著增加波生坦的血清濃度。格列苯脲可增加波生坦的肝損害。