肺癌免疫治療進展

肺癌是發(fā)病率和病死率增長最快，對人類健康和生命威脅最大的腫瘤。近年人們研究通過刺激免疫系統(tǒng)來抵抗癌癥取得了一定的進展，免疫治療成為治療肺癌的有效新方法。自1982年Oldham提出生物反應調(diào)節(jié)劑（BRM）的概念以來，腫瘤的免疫治療受到國內(nèi)外專家的重視，使免疫治療成為繼手術(shù)、放射和化學療法后的又一新的治療模式。免疫治療有時單獨使用，但多數(shù)情況下用作輔助治療?，F(xiàn)就肺癌的免疫治療進展簡述如下：

細胞因子治療

細胞因子使免疫效應細胞活性增加，機體的免疫能力增強，對腫瘤細胞有不同程度的抑制和殺傷作用，并改變腫瘤細胞表面抗原結(jié)構(gòu)，提高腫瘤細胞免疫原性，刺激免疫活性細胞增殖、成熟，并增強其活性。

干擾素類（IFN）。包括IFNα、β、γ及其他亞型，它們通過誘導細胞的終末分化，逆轉(zhuǎn)細胞的惡性表型，增強腫瘤細胞的主要組織相容性抗原的表達，增強自然殺傷細胞（NK細胞）、巨噬細胞、細胞毒T細胞（CTL細胞）活性，抑制癌基因的表達等途徑而顯示抗腫瘤作用。對C57BL/61Leuwis肺癌荷瘤小鼠動物模型應用卡鉑及局部應用TNF－α、IFN－γ，發(fā)現(xiàn)不同的聯(lián)用方案對T細胞功能影響不同，卡鉑與細胞因子聯(lián)用為最佳方案。

腫瘤壞死因子（TNF）。由淋巴細胞分泌的TNF－β具有較胞和免疫調(diào)節(jié)作用。TNF對肺腺癌A549細胞株有一定的抑制增殖作用，烏體林斯和TNF具有協(xié)同抗腫瘤作用。

白細胞介素－2（IL－2）。IL-2有誘導T淋巴細胞、CTL細胞（包括腫瘤浸潤淋巴細胞即TIL細胞）和B細胞的增殖分化，促進多種細胞因子分泌，激活NK細胞、淋巴因子激活殺傷細胞（LAK細胞）和TIL細胞，增強單核細胞的免疫活性等作用。癌性胸水是晚期腫瘤較為常見的并發(fā)癥，多見于晚期肺癌和轉(zhuǎn)移肺癌，IL－2胸腔內(nèi)灌注的臨床癥狀緩解有效率達80.0％。

集落刺激因子（CSF）。與肺癌治療關(guān)系密切者是GM－CSF和G－CSF。盡管CSF不具備抗腫瘤作用，但它在預防和治療化療藥物所致的粒細胞減少，確?；煼桨傅娜缙谶M行，減少感染發(fā)生率方面，有肯定的治療價值。

過繼免疫治療

過繼免疫治療是將體外培養(yǎng)的免疫活性細胞和細胞因子過繼性地輸注到宿主體內(nèi)，以發(fā)揮其抗腫瘤作用。1987年Yasumoto首次采用IL－2胸內(nèi)注射誘導LAK細胞治療肺癌性胸液11例，9例有效。目前用于臨床的主要有以下幾種：

LAK細胞。實驗和臨床都已證明，LAK細胞和重組IL－2的過繼免疫療法具有顯著的抗腫瘤作用。以消炎痛為免疫修飾因子，LAK－IL－2/IN療法治療后晚期肺癌，癥狀均有不同程度的改善。LAK細胞過繼免疫治療還可有效控制胸水積聚。

TIL細胞。TIL細胞不僅抗腫瘤效應強于LAK細胞，而且所需IL－2的劑量小。其他因子如TNF、IFN等能協(xié)同IL－2激活TIL細胞，化療和放療又能增強TIL細胞的抗腫瘤作用。中藥黃芪、人參皂苷都能顯著增強TIL細胞的體外殺傷活性，兩者合用對TIL細胞具有協(xié)同正向調(diào)節(jié)作用，是較為理想的替代細胞因子。

單克隆抗體療法

單抗單獨療法。表皮生長因子受體單克隆抗體能抑制肺癌細胞成瘤，明顯延緩已成瘤的肺癌生長，具有一定的抗肺癌作用?？笴D3單克隆抗體及重組白介素-2（rIL－2）刺激培養(yǎng)CD3/AK細胞對人肺癌細胞株的殺傷能力明顯優(yōu)于LAK細胞。

以單抗為載體的免疫導向療法。應用異型雙功能連接劑SPDP將抗人肺腺癌單克隆抗體CMU15A與天花粉蛋白（TCS）交聯(lián)，制備的新型免疫毒素具有高效靶向殺傷肺腺癌細胞的能力。

雙特異性抗體療法。用化學交聯(lián)法制備的同時識別人小細胞型肺癌表面相關(guān)抗原和人CD3抗體的雙特異性抗體——2D6－UCHT1，可顯著增強LAK細胞對靶瘤細胞的毒性，增強效應與加入雙特異性抗體的濃度相關(guān)。

基因治療

殺傷基因。HSV-TK/GCV（單純皰疹病毒胸苷激酶/更昔洛韋）系統(tǒng)是最有希望在臨床上用于腫瘤基因治療的方法之一。有人以4種人體肺癌細胞株（A459、LAX、SPC和SKY）為實驗材料，以腺病毒為載體介導HSV－TK基因結(jié)合GCV作用，對腫瘤細胞有強殺傷性。

反義基因。P53基因突變是腫瘤發(fā)生的重要事件之一。利用能表達反義P53基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，導入人肺癌細胞系GLC－82細胞系后的反義P53基因，對GLC－82細胞的生長速度及突變的P53蛋白有抑制作用。

腫瘤疫苗

目前，也有用腫瘤疫苗來誘導機體產(chǎn)生特異性細胞免疫和體液免疫反應，增強機體抗癌能力，阻止腫瘤的生長、擴散和復發(fā)。腫瘤疫苗多在初創(chuàng)或臨床Ⅰ期、Ⅱ期試驗中。CellGenesys公司報道，Gvax疫苗用于晚期非小細胞肺癌患者，參與研究的90％以上患者已成功地獲得了肺癌免疫力。國內(nèi)目前使用的腫瘤疫苗主要有抗腺癌腫瘤疫苗、溶癌因子和樹突狀細胞腫瘤疫苗。已證實，抗腺癌腫瘤疫苗、樹突狀細胞腫瘤疫苗對小鼠高轉(zhuǎn)移性Lewis肺癌有一定抑癌和抗轉(zhuǎn)移作用。樹突狀細胞疫苗能有效清除血源性播散的肺癌細胞，抗癌機制是形成強有力的特異性細胞免疫應答。